目的:评价胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂DA-JC4对老龄大鼠术后神经炎症反应的影响。方法:清洁级健康SD大鼠45只，雌雄不拘，21～23月龄，体重530～630 g，采用随机数字表法分为3组( n＝15)：假手术组(S组)、外科手术组(O组)和DA-JC4组(G组)。O组和G组水合氯醛麻醉下行剖腹探查术。G组分别于术毕即刻、术后24和48 h时腹腔注射DA-JC4 10 nmol/kg(溶于1 ml无菌生理盐水)。术后第3天采用Western blot法测定海马Bax、Bcl-2、活化的caspase-3、Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1β和TNF-α的表达水平。术后第14-18天行Morris水迷宫实验测试认知功能。 结果:与S组比较，O组术后第15-18天、G组术后第18天逃离潜伏期延长，O组和G组穿越原平台次数减少，目标象限停留时间缩短，海马活化的caspase-3、Bax、LC3Ⅱ、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达上调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达下调( P<0.05)；与O组比较，G组术后第15-18天逃离潜伏期缩短，穿越原平台次数增加，目标象限停留时间延长，海马活化的caspase-3、Bax、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达下调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达上调( P<0.05)。 结论:DA-JC4减轻老龄大鼠术后认知功能障碍的机制可能与抑制神经炎症反应有关。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

美国糖尿病学会(ADA)第83届年会于2023年6月在圣地亚哥召开。今年Banting奖的获得者是德国Helmholtz Munich研究所的Matthias Tschop教授，以表彰他在胰高血糖素样肽(GLP) -1、胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂研发中做出的杰出贡献。胰高血糖素具有升血糖的作用，所以胰高血糖素阻断剂一直是糖尿病治疗药物研发的目标。Tschop教授注意到胰高血糖素具有调节食欲和血脂的作用，所以决定反其道而行之，开发了胰高血糖素受体激动剂，发现了以前不了解的胰高血糖素的作用。应用胰高血糖素受体激动剂的小鼠体重减轻了20%，效果和GLP-1受体激动剂相似。Tschop教授的下一个目标是研发GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂。临床试验证实GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂在减轻体重和降血糖方面和GLP-1受体激动剂效果相似，但在降低胆固醇和甘油三酯的效果上优于GLP-1受体激动剂。Tschop教授又把目光投向了GIP受体。临床试验中GLP-1和GIP的双受体激动剂在降低血糖和减轻体重的效果上优于GLP-1受体激动剂。去年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个GLP-1和GIP的双受体激动剂Tirzepatide。Tirzepatide将非糖尿病人群的体重平均减少了22.5%。在糖尿病人群中，Tirzepatide将体重减少了15%，糖化血红蛋白A1c(HbA1c)减少了2.4%。Tirzepatide刺激胰岛素分泌的效果主要是通过GIP受体。Tschop教授进一步研发了GLP-1、GIP和胰高血糖素的三受体激动剂。在动物试验中三受体激动剂的减轻体重效果优于GLP-1和GIP的双受体激动剂，目前礼来公司正在进行三受体激动剂的临床试验，目标是三受体激动剂达到胃肠旁路手术一样的减轻体重的效果。

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好.替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力.该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述.

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最普遍的慢性肝病,2型糖尿病与之密切相关.目前,生活方式干预是治疗NAFLD的主要方法.肠促胰素类药物包括胰高血糖素样多肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂,这是两种使用最广泛的新型降糖药物.大量的临床试验研究评估了肠促胰素类药物对肝脏脂肪含量的影响,肠促胰素类药物可能是NAFLD治疗的新选择.本文对近年肠促胰素类药物治疗NAFLD的相关临床试验研究作一综述.

目的 观察新型胰高血糖素受体/葡萄糖依赖性促胰岛素受体双受体激动剂DA-JC1对β-淀粉样蛋白31-35(Aβ31-35)引起的C57BL/6小鼠昼夜节律紊乱以及小鼠海马HT22神经细胞period1基因/蛋白表达异常的影响.方法 (1)选取6～8周龄雄性C57BL/6小鼠进行跑轮行为学实验,分析DA-JC1在改善Aβ31-35所致小鼠昼夜节律紊乱中的作用.(2)选取HT22神经细胞,采用随机数字表法将其分为对照组、Aβ31-35组、DA-JC1预处理组、DA-JC1组(各组n=4),采用四甲基偶氮唑盐法检测各组细胞的存活率.采用实时荧光定量PCR方法检测各昼夜时间的时间点period1基因表达水平,通过蛋白质印迹方法检测period1差异最大昼夜时间的period1蛋白表达水平,观察DA-JC1对Aβ31-35引起的小鼠海马HT22神经细胞period1表达异常的影响.结果 (1)与对照组相比,Aβ31-35引起小鼠自由运转周期显著延长[(23.80±0.06)h与(23.54 ±0.07)h,t=0.265,P=0.010],DA-JC1预处理后显著缩短了Aβ31-35引起的自由运转周期延长[(23.61 ±0.06)h,t=0.193,P=0.047].(2)与对照组相比,5μmol/L Aβ31-35可引起HT22细胞存活率显著降低(78.7％±3.4％与100.0％±3.6％,t=12.393,P=0.005),而DA-JC1预处理1h后细胞存活率明显回升(89.2％±2.3％,=9.748,P=0.048).(3) Aβ31-35导致HT22细胞period1表达异常,表现在昼夜时间12时(period1基因:0.58±0.04;period1蛋白:0.74±0.07)较对照组(period1基因:1.00±0.09,=0.419,P=0.001;period1蛋白:1.01±0.07,t=0.221,P=0.007)表达显著降低,DA-JC1可以逆转Aβ31-35在昼夜时间12时诱导的HT22细胞period1表达水平降低(period1基因:0.79 ±0.11,t=0.279,P=0.024;penod1蛋白:0.99±0.05,t=0.226,P=0.009).结论 DA-JC1可以有效缓解Aβ31-35所致C57BL/6小鼠昼夜节律紊乱,同时可以有效改善Aβ31-35所致HT22细胞中period1表达异常.

对于2型糖尿病患者,在无禁忌且能耐受的情况下推荐二甲双胍作为首选.而随着病程的进展,在HbA1c≥9%或单药治疗3个月HbA1c仍不达标时,应考虑进行二联治疗.除常用降糖药物如磺脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)、噻唑烷二酮类(TZDs)、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等药物,近年新兴的降糖药物如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖共转运体-2(SGLT-2)抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、胆汁酸螯合剂、胰淀粉样多肽类似物亦展现了良好的降糖效果,本文就二甲双胍与新型降糖药物联合对T2DM不同疗效进行综述.

目的 确立131I标记胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂exendin-4多肽的最佳标记条件,并研究”131I-ex-endin-4在正常小鼠体内的生物分布.方法 131I标记exendin-4多肽采取氯胺-T方法标记,利用纸层析法计算标记产物的标记率及放化纯度,测定131 I-exendin-4的体外稳定性及脂水分配系数,研究131I-exendin-4在注射后的1、3、6、12和24 h时在正常小鼠体内的分布特征,对经尾静脉注入131 I-exendin-4的小鼠进行SPECT多时相显像,并观察小鼠体内放射性分布变化.结果 exendin-4的131I标记率在85％以上,放化纯度大于97％,”131I-exendin-4在人血清和生理盐水中仍保持较好的体外稳定性,131I-exendin-4的脂水分配系数为-1.002.正常小鼠静脉注入131 I-exendin-4后,双肾的放射性分布明显较其他组织器官的放射性增高,1h和12 h肾脏的每克组织百分注射剂量率(％ ID/g)分别为(51.54±13.51)％ID/g和(11.61±0.94)％ ID/g,胃、肺的摄取相对较高,3h后除肾脏外的其他各脏器器官的放射性均较快下降.正常小鼠静注131 I-exendin-4后的SPECT多时相显像示随着时间的延长,双肾及膀胱的放射性浓聚影增加,而其他器官未见明显放射性浓聚影分布.结论 131I标记exendin-4的标记率较高(大于85％),体外稳定性良好,131 I-exendin-4为水溶性物质,可通过泌尿系统排泄,体外分布特性比较理想.

从1921年班廷博士将胰岛素用于糖尿病的治疗,糖尿病的临床药物研发已经经历了近一百年历史,糖尿病的治疗水平也得到了很大的提高.目前临床上传统的降糖药包括六种:胰岛素、磺脲类、双胍类、α 糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格列奈类;近年来又有三种新型降糖药推广于临床,即胰高血糖素样多肽1 ( GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4( DPP-4) 抑制剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2( SGLT-2)抑制剂,本文讨论的是这三种新型降糖药物及临床应用的一些体会.

胰高血糖素样肽1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种由30个氨基酸组成的多肽,具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌和刺激胰岛β细胞增殖等生物学作用.GLP-1在体内主要以GLP-1 (7-36a)的形式存在.GLP-1 (7-36a)的半衰期很短(1～2 min),可被二肽基肽酶4(diaminopeptidyl peptidase-4,DPP4)迅速降解为GLP-1 (9-36a),因此GLP-1 (9-36a)是GLP-1在循环中的主要存在形式.GLP-1不仅具有调控血糖和能量代谢的作用,还有保护心肌细胞、改善心脏功能和舒张血管等作用,直接或间接发挥心血管保护效应.心血管疾病是2型糖尿病的常见并发症和首要死因.目前基于GLP-1的2型糖尿病药物研发主要有两个方向:可以抵抗DPP4降解的GLP-1受体(GLP-1R)激动剂和DPP4抑制剂.虽然,这两种方法均可延长内源性GLP-1的作用,但显然未兼顾GLP-1 (9-36a)对心脏的保护效应.本文通过总结GLP-1 (7-36a)及GLP-1 (9-36a)在心血管效应方面的异同及其生理学研究进展,探讨GLP-1应用于心血管疾病治疗的新策略.