目的 了解孤独症谱系障碍(ASD)治疗新药的研发进展.方法 检索药智网及ClinicalTrails中ASD治疗新药的相关文献.检索时间为2023年11月30日.总结全球处于临床研发阶段的,治疗ASD核心症状、共患症状及同时治疗两类症状新药的研发进展.结果 针对ASD核心症状的新药主要有L1-79 胶囊(酪氨酸羟化酶抑制剂)、STP-1 胶囊(钠-钾-氯共转运体特异性抑制剂)、SB-121 口服溶液(罗伊氏乳酸杆菌),研究分别处于Ⅱ期、Ⅰ期、Ⅰ期(已结束)临床试验阶段;针对共患症状的新药主要有AB-2004 粉剂(4-乙基苯磺酸)、他司美琼胶囊/口服混悬液(褪黑素受体激动剂),研究分别处于Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段;而同时针对治疗两类症状的新药主要有CM-AT粉剂(胰酶浓缩粉末制剂)、ML-004 片(选择性小分子 5-羟色胺受体激动剂)、大麻二酚口服溶液(非精神类大麻素制剂)和JNJ-42165279 片(高效能可口服的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂),分别处于注册前申报,以及Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ期临床试验阶段.结论 ASD的治疗新药研发大多尚处于临床概念验证阶段,仍待通过大样本的Ⅲ期临床试验进行有效性和安全性验证.

目的:探讨慢性心衰大鼠室旁核(PVN)内脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)表达失衡导致中枢交感传出增加的机制.方法:雄性Wistar大鼠左冠状动脉结扎8周后,用超声心动图检测心功能,并通过组织病理学测定心肌梗死面积,鉴定大鼠心衰模型构建成功;酶联免疫吸附法测血浆去甲肾上腺素(NE)水平;Western blot 测定PVN内FAAH蛋白表达量;高效液相色谱法测定PVN内N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)的生成量;PVN微量注射AEA、FAAH抑制剂PF3845或rAAV2-FAAH shRNA病毒,记录交感驱动和心功能指标的变化.结果:与假手术组相比,心衰组心功能显著降低,血浆NE显著增加,PVN内FAAH表达量显著上调,AEA生成量显著减少(P<0.05);PVN微量灌注PF3845、AEA或rAAV2-FAAH shRNA病毒后,心衰组交感驱动指标显著降低,心功能明显改善.结论:心衰状态下PVN内FAAH蛋白表达上调可能引起AEA生成量的减少,从而增强交感神经兴奋性,恶化心衰.

目的 探究肾不藏志不寐模型大鼠与正常大鼠海马差异基因(DEGs)的表达.方法 20只SD大鼠随机分为空白组和肾不藏志不寐组,每组10只.肾不藏志不寐组采用D-半乳糖(D-gal)皮下注射联合对氯苯丙氨酸(PCPA)腹腔注射的方法 建立疾病模型,空白组予以等体积的0.9％NaCl溶液注射.模型建立后对两组大鼠海马进行转录组测序,筛选两组DEGs,并对DEGs进行GO功能富集与KEGG通路分析,用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)对显著DEGs的表达量进行验证.结果 与空白组比较,肾不藏志不寐组大鼠海马的差异基因有1 628个,其中上调887个,下调741个;差异基因的功能涉及神经发育、细胞发育、三酰甘油代谢、核糖体、氧化应激、炎性因子;并与帕金森病、阿尔茨海默病、逆行内源性大麻素信号传导通路、慢性进行性舞蹈病有密切联系.与空白组比较,肾不藏志不寐组大鼠海马脂肪酸酰胺水解酶(Faah)mRNA表达明显下调(P＜0.05),DNA拓扑异构酶Ⅱ (Top2a)mRNA的表达下调,但差异无统计学意义(P＞0.05);鸟嘌呤核肽结合蛋白编码基因β3亚基(Gnb3)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRNA表达均明显上调(P＜0.05).结论 肾不藏志不寐与神经、代谢和炎症通路有关;Raah、Gnb3、MMP-9为肾不藏志不寐模型大鼠海马的差异基因.

目的 设计、合成含有榄香烯结构的新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDA-CI),评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性及对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性.方法 以β-榄香烯结构作为锌离子结合型HDACI表面识别基团,分别以脂肪酸、异羟肟酸、酰胺结构片段为锌离子结合基团,设计并合成了3个含有榄香烯结构的HDACI系列.以β-榄香烯为原料,经氯代、N-烷基化、缩合、水解、Knoevenagel-Doebner反应得羧酸类目标产物,羧酸类目标产物与胺缩合得到其他目标化合物.以帕比司他为阳性对照药,采用台盼蓝拒染法,测试目标化合物对人早幼粒白血病细胞HL-60的增殖抑制活性以及对HDAC1、HDACs的抑制活性.结果 与结论合成了15个未见文献报道的化合物,结构经1 H-NMR和MS谱确证.体外活性评价结果显示目标化合物对HL-60细胞均表现出一定的增殖抑制作用,其中目标化合物A3、A4、B2对HL-60细胞生长抑制浓度GI50值均小于4μmol·L-1.综合所有化合物对酶和肿瘤细胞的活性数据,目标化合物B2对HDAC1、HDACs的抑制以及对HL-60细胞的生长抑制均较强.

目的 检验阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)、主观认知下降(subjective cognitive decline,SCD)患者和正常对照组多个基因的启动子DNA甲基化水平,并探讨是否可以作为SCD患者诊断的生物标志物.方法 使用亚硫酸氢盐焦磷酸测序检验31例AD患者,41例aMCI患者,57例SCD患者和57例健康对照外周血白细胞中脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH),花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipoxygenase,ALOX5),CBFA2/RUNX1伴侣转录共抑制因子3(CBFA2/RUNX1 partner transcriptional co-repressor 3,CBFA2T3)和碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族成员E23(basic helix-loop-helix family member e23,BHLHE23)基因启动子的DNA甲基化水平.结果 FAAH、ALOX5、CBFA2T3、BHLHE23基因在AD、aMCI、SCD患者外周血中的DNA甲基化水平与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05).根据性别及载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型分层分析,各组间外周血中的DNA甲基化水平差异亦无统计学意义(P>0.05).结论 4个基因的异甲基化水平与AD、aMCI、SCD无关联.

背景:神经轴突再生主要受其自身再生能力和抑制性外环境的影响,N-花生四烯基乙醇胺在秀丽线虫中已被证实可以调控神经轴突再生,而在哺乳动物中的作用仍是未知.目的:探究N-花生四烯基乙醇胺对小鼠背根神经节神经元轴突再生的作用.方法:取6-8周龄ICR小鼠的L4-L5处背根神经节组织,经过胶原酶和胰酶消化后,分成脂肪酸酰胺水解酶选择性抑制剂URB597干预组、N-花生四烯基乙醇胺干预组、二甲亚砜对照组、电转绿色荧光蛋白与特异性脂肪酸酰胺水解酶siRNA混合物组.细胞经过3 d的体外培养后,通过神经元特异性抗体免疫标记轴突,测量轴突长度、初级分支和次级分支数量并对其进行统计,判断N-花生四烯基乙醇胺对背根神经节神经元轴突再生的调控作用.结果 与结论:①抑制脂肪酸酰胺水解酶活性后,背根神经节细胞轴突再生没有明显的变化并且URB597对背根神经节神经元不具有细胞毒性作用(P>0.05);②敲减脂肪酸酰胺水解酶后,背根神经节细胞轴突再生没有明显的变化(P>0.05);③外源性N-花生四烯基乙醇胺对背根神经节细胞轴突再生没有明显的调控作用,并且N-花生四烯基乙醇胺,对背根神经节神经元细胞没有细胞毒性作用(P>0.05);④无论是抑制脂肪酸酰胺水解酶活性还是加入外源性N-花生四烯基乙醇胺,对背根神经节神经元轴突分支均没有影响(P>0.05).

目的 本研究旨在阐明脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)在不同癌症中的表达及其与生存预后、肿瘤免疫微环境的关系.方法 利用TCGA数据库33种癌症的癌和癌旁组织数据结合GTEx数据库正常组织的转录组和随访生存数据分析癌症中FAAH的表达模式和预后的关系,运用CIBERSORT算法和Pearson相关系数研究FAAH表达与肿瘤免疫浸润的相关性.结果 表达图谱显示,FAAH在乳腺浸润癌、前列腺癌等7种癌症中显著高表达(P<0.001);在肾透明细胞癌、肺鳞癌等15种癌症显著低表达(P<0.001).生存分析显示,与低表达FAAH患者相比,高表达FAAH的肾透明细胞癌、胃腺癌等多种癌症患者的预后(OS、DSS、DFI、PFI)较好,具有较长的生存时间(P<0.05).免疫微环境分析显示,肾透明细胞癌中FAAH低表达组中CD4+T记忆细胞与γδT细胞显著减少(P<0.05),胃腺癌中FAAH低表达组有较少的单核细胞浸润(P<0.05).结论 泛癌分析表明FAAH在多种癌症中普遍低表达,且其低表达与较差的生存预后显著相关,而且FAAH的表达与免疫浸润有关,可作为预后生物标志物和癌症免疫治疗的潜在靶点.