近年来许多研究提示DNA损伤与卵巢储备功能下降和早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）密切相关。影响DNA损伤修复的基因众多，关键修复基因及其转录蛋白的异常或可导致POI的发生。目前已有越来越多可诱发POI的DNA损伤修复相关基因突变被发现，其中，人脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(Apurinic/Apyrimidinic endonuclease 1，APE1/APEX1)，也称氧化还原因子1(Redox factor-1，Ref-1)，是一种由 APEX1基因转录的DNA损伤修复途径中的关键酶，并同时具有氧化应激、转录因子调控等多功能酶活性，因其与肿瘤发生、发展及预后的密切关系成为近年来的研究热点。尽管已有研究报道，部分 APEX1基因突变会影响细胞周期甚至配子发育，但其与POI发生的直接联系仍未得到证明。本文综述了DNA损伤修复、卵巢功能及 APE1基因的关系，为POI的病因学解析及治疗提供新的思考方向。

脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子-1(APE/Ref-1)是一种具有DNA修复和转录调控双重功能的蛋白质,其在肿瘤细胞中的高表达与肿瘤发生发展紧密相关.激素如17β-雌二醇可促进APE1/Ref-1的分泌,影响其表达.APE1/Ref-1抑制剂,如C10和E3330,已在实验中显示了抑制肿瘤细胞增殖和增强化疗药物敏感性的潜力,但APE1/Ref-1抑制剂的临床应用安全性和最佳时机需更多研究探讨.

细胞内存在的DNA损伤修复系统对维持基因组的稳定和完整起着重要的作用,其中APEl为DNA碱基切除修复( base excision repair ,BER)途径中的限速酶,亦是细胞DNA放射性损伤和烷化剂损伤重要的修复因子. 脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子( apurinic aprimidinic endonuclease/Redox factor -1, APE1/Ref-1 )是一个多功能酶,参与BER途径,具有DNA修复活性,减少脱嘌呤脱嘧啶( apurinic/apyrimidi-nic,AP)位点;并且可以还原活化许多转录因子,其通过调节多种转录因子[如活化蛋白-1( AP-1)、核因子-κB( NF-κB)等]潜在的DNA结合活性及随后特异性目标基因表达,从而参与氧化应激、细胞周期调控及凋亡等多种关键的细胞反应过程[1]. 最近发现APE1/REF-1在调节RNA新陈代谢方面起一定调节作用[ 2 ] ,提示APE1/Ref-1可在转录后调控基因表达,同时其也是调控细胞凋亡、分化等多种生物学功能的重要因子. APE1在肿瘤、炎症、心血管疾病、神经系统等多种疾病的发生、发展中均具有一定的作用[3].APE1/Ref-1表达失控与肿瘤发展、治疗及预后均有密切联系,且其与细胞增殖、分化、损伤修复有关. 本文拟从APE1/Ref-1的结构和分子生物学功能在肿瘤中作用机制和治疗前景的研究和进展作一综述.

基于Nrf2/HO-1通路和碱基切除修复(BER)研究五子衍宗方对自然衰老大鼠睾丸生殖细胞DNA氧化损伤的保护作用.将16月龄SPF级SD雄性大鼠随机分为3组,自然衰老组(Ageing),五子衍宗方低剂量组(WZ,1g·kg-1)和五子衍宗方高剂量组(WZ,4 g·kg-1),2月龄SD大鼠作为青年对照组(Adult),每组10只.给予普通饲料或含药饲料饲养4个月后,处死大鼠,取出睾丸组织备用.采用黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸(TBA)法检测睾丸组织中超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量;免疫荧光检测睾丸组织中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和核因子E2相关因子2(Nrf2)的表达和定位;Westernblot法检测睾丸组织中Nrf2及其下游相关蛋白血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化还原酶(NQO1)的表达水平,BER相关蛋白脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶(APE1)、8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1(OGG1)和X线修复交错互补基因1(XRCC1)表达的变化情况.结果显示,五子衍宗方能显著提高睾丸SOD活力,降低MDA含量;免疫荧光结果显示,五子衍宗方能明显上调Nrf2的表达,下调8-OHdG的表达;Western blot结果显示,五子衍宗方能显著上调Nrf2,HO-1,NQO1的蛋白表达,显著下调APE1,OGG1,XRCC1的蛋白表达水平.综上所述,五子衍宗方可通过调节Nrf2/HO-1和碱基切除修复通路减轻自然衰老大鼠睾丸DNA氧化损伤.

目的 研究人类脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子(APE/Ref)-1基因沉默及过表达对氧化损伤人胚肺成纤维细胞MRC-5细胞的影响,验证APE/Ref-1对氧化损伤MRC-5细胞的保护作用.方法 过氧化氢(H2 O2)处理MRC-5细胞,建立细胞衰老模型,分别用黄芪多糖和棉酚使APE/Ref-1基因表达上调和下调,CCK-8检测细胞存活率,Western印迹检测APE/Ref-1蛋白表达,免疫荧光检测MRC-5细胞8-羟基-2'脱氧鸟苷(8-OHd G)含量,检测DNA氧化损伤情况.结果700μmol/L H2 O2处理细胞可建立细胞损伤模型;200 mg/L黄芪多糖和20μmol/L棉酚分别处理细胞可建立APE/Ref-1基因表达上调和下调模型;CCK-8检测细胞活力表明APE/Ref-1基因表达下调组最低,上调组最高;Western印迹检测表明棉酚处理组APE/Ref-1蛋白表达含量最少,黄芪多糖处理组最多;免疫荧光表明,与对照组相比,H2 O2模型组8-OHd G的表达明显增高,黄芪多糖处理组表达相对增高,棉酚处理组表达最多.结论 棉酚和黄芪多糖分别可使目的基因表达下调和上调,H2 O2处理可使MRC-5细胞产生氧化损伤;随目的基因表达增多,8-OHd G的表达水平下降;提高氧化损伤的MRC-5细胞中该基因的表达可以减轻其氧化损伤程度并抑制其凋亡.

目的 探讨胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌患者的疗效及对血清脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子1(Ape1/Ref-1)、微小RNA-498(miR-498)的影响.方法 选取该院2015年3月至2017年3月收治的62例中晚期肺腺癌患者为研究对象,采用随机数字表法分为研究组(n=31)与对照组(n=31).对照组患者行胸腔镜肺叶切除术,研究组在此基础上采用盐酸埃克替尼进行治疗.比较两组患者的临床疗效、生存质量评估、血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平和不良反应的发生率.结果 研究组总有效率(51.61％)高于对照组(19.35％),差异有统计学意义(χ2=7.05,P=0.0079);治疗后,研究组的躯体功能、社会功能、心理功能评分和生存质量总分显著高于对照组(t=5.594,P<0.001).治疗前,两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平均显著下降,且研究组血清Ape1/Ref-1、miR-498水平明显低于对照组.两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 采用胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌,能有效改善患者生活水平,调节机体Ape1/Ref-1、miR-498表达,提高临床疗效.

目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)组织中脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子?1(Ape1/Ref?1)及微小RNA?21(microRNA?21)表达与化疗疗效及预后的关系.方法 选取2015年10月至2017年10月期间本院78例晚期NSCLC化疗患者组织及癌旁组织,均接受NSCLC标准一线化疗方案.比较Ape1/Ref?1、microRNA?21的表达水平,根据化疗疗效分为有效组、无效组.比较癌灶组织与癌旁组织、有效组与无效组Ape1/Ref?1、microRNA?21表达情况,采用Spearman相关性分析化疗疗效与癌灶组织Ape1/Ref?1、microRNA?21表达水平的相关性.Kaplan?Meier法分析患者总生存期(OS)与癌灶组织Ape1/Ref?1、microRNA?21表达的相关性,COX回归模型分析影响生存率的独立相关因素.结果 癌灶组织Ape1/Ref?1高表达率及microRNA?21相对表达量均高于癌旁组织,有效组癌灶组织Ape1/Ref?1、microRNA?21高表达率均低于无效组,差异均有统计学意义(P<0.05).化疗疗效与癌灶组织Ape1/Ref?1、microRNA?21表达均呈负相关(P<0.05).Ape1/Ref?1、microRNA?21低表达患者3年生存率均高于高表达患者,差异均有统计学意义(P<0.05).癌灶组织Ape1/Ref?1、microRNA?21表达是NSCLC患者长期生存的独立相关因素(P<0.05).结论 NSCLC癌灶组织中Ape1/Ref?1、microRNA?21的表达与化疗疗效及预后密切相关.