目的:对天麻钩藤饮的相关文献进行可视化分析,梳理天麻钩藤饮的研究进展与探究其前沿趋势.方法:通过中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)数据库检索文献并筛选,运用CiteSpace V对从建库至2022年11月1日以来公开发表的天麻钩藤饮的相关文献进行可视化分析,包括作者、研究机构、关键词共现分析及关键词聚类分析等.结果:共纳入文献2 615篇,由来自711所机构的972位研究者发表;邢之华、冼绍祥等团队是该研究领域贡献最大的团队;天津中医药大学、南京中医药大学、中南大学湘雅医院发文量领先;图谱共生成817个关键词,研究热点包括高血压、临床疗效、眩晕等,研究前沿包括用药规律、数据挖掘、不良反应等.结论:天麻钩藤饮的相关研究近5年研究成果较多,相关研究主要围绕临床适应病症、联合治疗、药效作用机制展开.天麻钩藤饮的中医理论探讨较少,其药物成分作用机制的实验研究不足,需要开展更深层次的研究,天麻钩藤饮仍存在很大研究空间.

2021年，美国危重病医学会及欧洲危重病协会联合发布了《拯救脓毒症运动：2020国际脓毒症和感染性休克管理指南》，提出93条推荐意见。同年，日本集中治疗医学会及日本急救医学会也联合发表了《日本脓毒症诊疗指南2020》，涵盖22个领域的118个临床问题。本文将两个指南的内容按照国际指南的顺序，从筛查、初始复苏、平均动脉压、转入重症监护病房（ICU）、感染诊断、抗菌药物给药时机、启动抗菌治疗的生物标志物、抗菌药物的选择、抗真菌治疗、抗病毒治疗、抗菌药物的输注、药代动力学和药效学、感染源控制、抗菌药物降级策略、抗菌药物使用疗程、停用抗菌药物的生物标志物、液体管理、血管活性药物、正性肌力药、监测和静脉通路、液体平衡、氧合目标、经鼻高流量氧疗、无创通气、保护性通气在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的应用、非ARDS呼吸衰竭患者的小潮气量、肺复张、俯卧位通气、肌松剂、体外膜肺氧合（ECMO）、糖皮质激素、血液净化、红细胞（RBC）输注、免疫球蛋白、应激性溃疡的预防、静脉血栓栓塞（VTE）的预防、肾脏替代治疗、血糖管理、维生素C、碳酸氢钠治疗、营养、治疗目标、姑息治疗、同伴支持团体、治疗的交接、寻求经济或社会支持、脓毒症患者以及家属的脓毒症知识教育、共同决策、出院计划、认知疗法、出院后随访等50个条款进行比较，便于大家了解脓毒症和感染性休克领域一些观点的碰撞，加深认识。

随着全球人口老龄化，老年支气管哮喘(哮喘)患者人数逐年升高。因呼吸系统结构功能随年龄变化，并伴随着免疫衰老、炎症衰老、感知及认知能力下降、药代动力学和药效学等多方面变化，导致老年哮喘误诊率和漏诊率高。此外，由于老年哮喘合并症及并发症多，在治疗、管理上也存在诸多特殊性。因此，需要重视对老年哮喘的诊断与鉴别诊断，从生理、心理、认知、社会因素等多维度对老年哮喘进行综合评估，构建多学科团队对老年哮喘进行个体化管理。

目的:通过知识图谱分析近20年中医药治疗流行性感冒（流感）的研究现状、科研热点及前沿动态，为开展进一步研究提供参考依据。方法:检索2000至2019年中国知网（CNKI）收录的中医药治疗流感的相关文献。采用CiteSpace 5.6软件，绘制作者、研究机构和关键词的相关图谱，分析该领域的主要研究力量分布及合作关系，探讨该领域的研究前沿和热点信息。结果:共获得相关文献3 048篇，涉及949位作者、242个研究机构。发文量分析显示，近20年中医药治疗流感相关研究发文量波动较大，在2010年前后受突然出现的热点影响十分明显，但总体呈上升趋势，年均发文量约152篇。作者合作图谱分析显示，发表5篇以上文献的核心作者共77位，仅占所有发文作者的8.1%；发文量≥30篇的作者有5位，并形成以顾立刚、刘清泉、卢芳国、崔晓兰和张奉学为核心的5大团队。研究机构合作图谱分析显示，各机构间合作情况不佳，仅北京和广州两大地区的科研院所形成了联系密切的合作网。关键词共现图谱显示，有8个关键词出现频次超过100次，超过200次的超高频关键词有4个，以流感病毒居首位（518次）；出现了流感病毒、中药治疗和病毒性肺炎等14次关键节点，为当前中医药治疗流感领域研究的重要支撑点；形成了14个大型聚类，反映了当前研究热点，涉及对流感的命名、病毒类型、中医认识与治疗和西医认识与治疗等，图谱显示聚类合理、结构显著。时线图谱提示，副流感病毒、病毒病、药效学、清热解毒药、抑菌和实验研究相关研究时间均持续8年或以上，是中医药治疗流感的研究热点和未来趋势。结论:中医药治疗流感领域总体研究较为完善；未来该学科研究应加强作者以及机构间的紧密合作，深入研究中药药理的分子机制，进一步开展临床试验和动物实验，完善流感的中医药治疗研究体系。

目的 通过计算机虚拟筛选从HERB数据库草药成分中筛选出靶向新型冠状病毒主蛋白酶(main protease,Mpro)、木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLpro)和受体结合域(receptor binding domain,RBD)的新型潜在抑制剂并阐述其相互作用机制.方法 以从HERB数据库中获得的天然化合物为筛选对象,综合运用药效团模型、分子对接、ADME-T预测、分子动力学模拟和分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area,MM-PBSA)等计算方法,获取靶向新型冠状病毒中Mpro、PLpro和RBD等多个靶点的潜在抑制剂,并采用酶活性抑制实验评价其植物提取物对 Mpro 的抑制效果.结果 化合物 HBIN006454、HBIN032286 和 HBIN031053 对 SARS-CoV-2 的 Mpro、PLpro 和 RBD 靶点均具有较高的结合亲和力.其中,巴戟天中的HBIN031053具有更好的类药性和药动学特性,且与各靶点所形成的复合物在分子动力学模拟中均表现出良好的稳定性.MM-PBSA分析结果进一步揭示了在HBIN031053-Mpro、HBIN031053-PLpro以及HBIN031053-RBD的结合中发挥关键作用的氨基酸残基,并深入阐述了其抑制病毒蛋白酶活性的机制.酶活性抑制实验表明,巴戟天提取物对Mpro有抑制效果.结论 天然化合物HBIN031053可作为靶向SARS-CoV-2中Mpro、PLpro和RBD等靶点的潜在新型抑制剂.

目的 设计DPP-4和SGLT-2 双靶点抑制剂.方法 根据现有的DPP-4和SGLT-2 活性化合物训练BiRNN模型,使其生成具有潜在活性的双靶点新分子,并使用已经报道的活性化合物构建HipHop药效团模型,通过药效团模型对新分子进行初筛,然后使用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等方法对初筛小分子进行进一步筛选最终得到候选化合物.结果 BiRNN模型生成 7 494 个新分子,经过虚拟筛选发现化合物NM186、NM21、NM249、NM107 是相对理想的DPP-4 和SGLT-2 双靶点抑制剂.结论 NM186、NM21、NM249、NM107 可能是一种具有新型结构的DPP-4/SGLT-2 双靶点抑制剂,这一研究丰富了DPP-4和SGLT-2 双靶点抑制剂的多样性,为其开发提供新的设计思路.

在明确雷公藤红素(CEL)干预肥胖-抑郁共病小鼠杏仁核(AMY)及中缝背核(DRN)mRNA表达异同基础上,进一步揭示CEL干预肥胖-抑郁共病中枢炎症的药效靶标群.C57BL/6J小鼠随机分为正常(Chow)组,肥胖-抑郁共病(COM)组,CEL低、中、高剂量(CEL-L、CEL-M、CEL-H,0.5、1.0、2.0 mg-kg-1)组.Chow组给予普通饲料,其余组给予高脂饲料结合潮湿垫料慢性应激.饲养10周后灌胃给药3周,然后取Chow组、COM组和CEL-H组小鼠的AMY及DRN进行转录组分析,并将2个核团的目标差异基因以Venn图取交集.将交集基因导入STRING,进行蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析,以DAVID进行基因本体论(GO)功能富集分析,明确CEL调控AMY、DRN的核心靶点.在独立样本中,通过qPCR对上述交集基因进行验证.结果显示,CEL调控AMY及DRN的共有基因为趋化因子家族Ccl2、Ccl5、Ccl7、Cxcl10、Cxcr6和Hsp70家族Hspa1a、Hspa1b及Myd88、Il2ra、Irf7、Slc17a8、Drd2、Parp9、Nampt.GO 分析显示,前五位节点 Ccl2、Cxcl1O、Myd88、Ccl5、Irf7 均参与免疫-炎症调控(P＜0.01).独立样品qPCR结果显示,在AMY中,与Chow组相比,COM组趋化因子家族、Hsp70、Myd88、Il2ra、Irf7、Slc17a8、Parp9、Nampt表达显著上调,Drd2有降低的趋势;与COM组相比,CEL-H组上述病理变化显著改善.在DRN中,与Chow组相比,COM组趋化因子家族、Hsp70、Myd88、Il2ra、Irf7、Parp9、Nampt表达显著下调,Slc17a8表达显著上调;与COM组相比,CEL-H组Cxcr6、Irf7、Drd2表达显著上调,Slc17a8表达显著下调.在AMY及DRN中,CEL对Irf7的表达抑制及激活均呈现剂量依赖性(R2分别为0.709 8、0.917 2).上述研究结果显示,CEL可通过调控相同靶标蛋白的双向表达,干预肥胖-抑郁共病小鼠AMY的免疫激活及DRN的免疫抑制状态,从而有效改善神经炎症.

采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础.初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律.如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO2分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO2分子.通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.750 00,特异性=0.555 56,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90％,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物.

目的 筛选具有PPARδ激动活性的化合物.方法 通过构建PPARδ药效团模型对Top Science数据库中的780万个小分子进行筛选,并采用对接分析通过化合物与受体之间的结合作用模式及其靶点选择性进行筛选;通过分子动力学模拟的方法,确定苗头化合物,进而通过体外活性实验获得PPARδ激动剂.结果 通过计算机虚拟筛选获得了 24个潜在PPARδ激动剂,分子对接结果表明,化合物3、5、9为潜在的PPARδ选择性激动剂.体外激动活性实验表明化合物3、5、9具有一定的PPARδ激动活性.结论 与化合物3、5相比,化合物9拥有更强的体外激动活性(EC50=17.66 μmol·L-1),后续可进行结构迭代优化,为进一步开发PPARδ激动剂奠定了基础.

囿于现有科技水平尚难以对中药复杂药效/毒性物质基础、微小而广泛的药理作用机制及非典型的剂量效应关系等进行充分阐释,决定了我们仅仅依赖于对部分已知有效成分或者标志性化学成分及化学指纹图谱的研究还不能满足作为一个药物生物活性评价(有效性和安全性)和质量控制的最低要求.微毒(Microtox)技术是以一种非致病的发光细菌作为指示生物,以其发光强度变化为检测指标的,一种简单、可快速检测环境中有毒有害物质的生物毒性检测手段.我们团队基于Microtox技术创制的中药微小毒/活性检测技术新方法,配套研制首台(套)检测关键技术装备,建立符合中药特点的中药质量生物评价关键技术平台,实现对中药微小毒/活性的发现和定性定量快速检测,可以作为中药质量控制和风险预警的灵敏指标,用于客观评价中药临床应用的安全性、有效性和质量可控性,为复杂性中药综合性能评价及审评决策提供新的技术参考.