恐惧记忆在经过多次提取之后，会被暂时抑制，这种现象称为记忆消退。如何减少甚至消除恐惧记忆是创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)等恐惧相关疾病治疗的关键。基于巴甫洛夫恐惧调节任务的单一消退训练只能够抑制条件性恐惧记忆的表达，并不能消除已获得的条件性恐惧记忆。而基于记忆的再巩固理论所提出提取-消退范式，对恐惧记忆的擦除和改写具有更持久的效果，并且能够有效阻止恐惧记忆的返回。研究表明，提取-消退与多种神经递质受体如谷氨酸受体(glutamate receptor，GluR)、多巴胺受体(dopamine receptor，DAR)、L型电压门控钙通道(L-type voltage-gated calcium channels，LVGCCs)以及大麻素等密切相关，并且其效果也与提取-消退记忆阶段等因素有密切关联。目前对于提取的边界条件的研究大多只停留在行为学层面，分子机制等层面探究较少。文章从分子神经生物学层面出发，以记忆的不同阶段，不同类型的受体及分子机制为切入点，整理近年来与提取-消退相关的机制研究，为PTSD等恐惧相关疾病的治疗提供有价值的信号通路、分子靶点，并为更深入的研究提供科学依据。

目的:探讨海马源和性腺源17β-雌二醇(17β-estradiol，17β-E2)在创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)模型大鼠恐惧记忆再巩固期认知记忆的作用。方法:采用8周龄清洁级雌性SD大鼠进行实验。采用单一连续刺激结合情景恐惧记忆制备大鼠PTSD模型。(1)性腺源雌二醇实验：50只雌性大鼠按照随机数字表法分为空白对照组、模型组、假卵巢去势组、卵巢去势组和卵巢去势+雌二醇组，每组10只。模型组、假卵巢去势组、卵巢去势组和卵巢去势+雌二醇组大鼠均进行PTSD造模，卵巢去势组和卵巢去势+雌二醇组大鼠进行卵巢切除，假卵巢去势组大鼠仅切除卵巢周围同质量的脂肪组织，卵巢去势+雌二醇组大鼠在卵巢去势7 d后注射17β-E2(1 mg/kg，1次/d，连续14 d)。(2)海马源雌二醇实验：40只雌性大鼠按照随机数字表法分为空白对照组、模型组、海马溶剂对照组、海马雌二醇抑制剂组，每组10只。模型组、海马溶剂对照组和海马雌二醇抑制剂组大鼠进行PTSD建模，海马雌二醇抑制剂组大鼠在恐惧记忆再巩固期内海马注射来曲唑1次(双侧，每侧0.5 μL)，海马溶剂对照组大鼠海马内注射二甲基亚砜1次(双侧，每侧0.5 μL)。采用旷场实验和高架十字迷宫实验评价大鼠的焦虑水平和自主探索能力，僵住实验评价大鼠恐惧记忆水平，新物体识别实验评价大鼠非空间记忆水平。使用SPSS 25.0软件进行统计分析，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD检验。结果:(1)在性腺源雌二醇实验中，5组大鼠在旷场实验、高架十字迷宫实验、僵住实验和新物体识别实验中的各项指标均差异有统计学意义( F＝20.200，12.702，7.514，10.094，7.899，13.211，均 P<0.05)。模型组大鼠的直立次数、中心区域活动时间、进入开放臂距离和次数、认知指数均低于空白对照组(均 P<0.05),僵住时间高于空白对照组( P<0.05)。卵巢去势+雌二醇组大鼠的直立次数[(11.20±1.55)次]、中心区域活动时间[(11.33±1.80)s]、进入开放臂距离[(1.49±0.26)m]和次数[(10.0±1.50)次]、僵住时间[(92.20±6.07)s]和认知指数[(60.40±3.71)%]均高于卵巢去势组[(4.90±0.65)次，(4.31±1.07)s，(0.49±0.06)m，(3.10±0.62)次，(60.30±5.28)s，(32.60±8.08)%](均 P<0.05)。(2)在海马源雌二醇实验中，4组大鼠在旷场实验、高架十字迷宫实验、僵住实验和新物体识别实验中的各项指标均差异有统计学意义( F＝40.831，5.553，9.087，5.848，7.657，9.191，均 P<0.05)。模型组大鼠的直立次数、进入开放臂距离和次数均低于空白对照组(均 P<0.05)；海马雌二醇抑制剂组大鼠的直立次数[(3.00±0.39)次]、进入开放臂距离[(1.17±0.37)m]、僵住时间[(46.70±3.57)s]和认知指数[(29.60±2.70)%]均低于海马溶剂对照组[(10.10±1.40)次，(4.02±0.79)m，(93.70±9.73)s，(54.20±5.08)%](均 P<0.05)。 结论:海马源和性腺源17β-E2对PTSD模型大鼠恐惧记忆再巩固期的认知记忆和焦虑均具有改善作用。

负性记忆是许多精神疾病(如创伤后应激障碍、抑郁症等)的重要病因，常阻碍临床治疗，需要寻求有效的干预方法。动物和人类的基础研究和前临床研究均发现，记忆并非一成不变，而是在提取后变得脆弱易更改，并经历再次巩固的过程，即记忆再巩固，在此过程中进行干预有可能彻底改写或更新记忆。这一发现为干预负性记忆提供了可能性，具有巨大的临床潜力，并迅速成为研究热点。本文通过介绍记忆再巩固的研究简史，总结药物干预、无创脑刺激干预及行为干预负性记忆再巩固的研究进展，探讨其作用的神经机制，发现药物、无创脑刺激及行为均是潜在的干预手段，其中药物(心得安)、消退/暴露及经颅磁刺激可能是相对有效的方法，但作用机制还有待进一步研究。未来进行临床转化研究时需注意实验室研究与临床研究的区别，同时在临床应用中需要克服干预记忆再巩固的"边界条件"，如记忆提取时长、记忆新旧、个体差异等，都可能影响临床应用效果。

目的:探索普萘洛尔联合记忆唤起再巩固范式对酒精依赖患者酒精渴求的影响。方法:纳入符合DSM-Ⅳ中关于酒精依赖诊断标准的54例酒精依赖患者，采用随机数字表法将患者分为研究组（ n=28）和对照组（ n=26）。研究组采用普萘洛尔联合记忆唤起再巩固范式，对照组采用安慰剂联合记忆唤起再巩固范式。在基线、关联学习、记忆检测阶段采用可视渴求量表（Visual Analog Scale，VAS）评估对酒瓶、倒酒、饮酒等图片（酒精相关线索图片，既往线索）及中性图片（新线索）诱发的酒精渴求程度，采用收缩压、舒张压、心率水平评估线索反应性。重复测量方差分析比较2组渴求程度，收缩压、舒张压以及心率水平的差异，并对线索反应性指标与渴求程度进行相关性分析。 结果:关联学习阶段：与学习前相比，条件性刺激（conditioned stimulus）关联学习（简称CS+，即中性图片与酒精配对学习）后2组收缩压、舒张压、心率水平均有不同程度的升高（ F=52.79、42.44、49.53，均 P<0.05）；与基线相比，2组关联学习中性图片诱发的渴求程度的VAS评分升高（ F=99.88、68.69，均 P<0.01）。记忆检测阶段：（1）与对照组酒瓶、倒酒、饮酒图片及中性图片诱发的渴求程度的VAS评分相比，研究组的VAS评分降低（ F=7.38、13.27、11.34、4.62，均 P<0.05）。与关联学习阶段酒瓶、倒酒、饮酒图片及中性图片诱发的渴求程度的VAS评分相比，记忆检测阶段研究组的VAS评分显著降低（ F=43.89、23.53、15.93、31.01，均 P<0.05），而对照组的倒酒、饮酒图片诱发的渴求程度VAS评分显著升高（ F=13.40、63.65，均 P<0.05）。（2）记忆检测后，与对照组相比，研究组舒张压、心率水平降低（ F=20.99、15.42，均 P<0.05）；与检测前相比，检测后研究组舒张压、心率水平降低（ F=4.11、8.05，均 P<0.05），对照组舒张压、心率水平升高（ F=81.86、41.13，均 P<0.05）。（3）研究组记忆检测前后舒张压差值与记忆检测与关联学习的中性图片诱发的渴求程度的VAS评分差值呈正相关（ r=0.394， P=0.038）；记忆检测前后心率差值与记忆检测与关联学习的饮酒图片诱发的渴求程度的VAS评分差值呈正相关（ r=0.389， P=0.041）。 结论:普萘洛尔联合记忆唤起再巩固范式可降低酒精依赖患者既往线索和新线索诱发的酒精渴求。

在成年大脑中,活动依赖性髓鞘可塑性是正确学习和记忆巩固所必需的.因此,髓鞘的丢失、改变,甚至细微的结构变更都会损害神经网络活动,导致功能障碍.在多发性硬化症中,虽然自发的髓鞘修复过程是可能的,但患者之间存在异质性.髓鞘修复有时会导致功能恢复,这通常在运动水平比在认知水平更明显.在铜宗处理的小鼠模型中,大量脑脱髓鞘随后发生自发且强烈的髓鞘再生.然而,重组髓鞘虽然具有功能,但可能不会表现出与发育髓鞘相同的形态特征,这可能会对神经网络的活动产生影响.基于此,本研究使用铜腙处理的小鼠模型来分析短暂性脱髓鞘对脑结构、功能和认知的长期影响.本研究结果表明,尽管脱鞘事件后存在髓鞘再生,但仍会导致长期认知障碍,例如空间工作记忆、社交记忆、认知灵活性和多动症的缺陷.这些缺陷与内侧前额叶皮质(mPFC)和海马体(HPC)髓鞘含量的减少以及结构髓鞘修饰有关,表明这些结构中的髓鞘再生过程可能不完善.在体电生理记录表明,脱髓鞘事件改变了 HPC-mPFC活动的同步性,这对于记忆过程至关重要.总而言之,本研究数据表明,短暂脱髓鞘后的髓鞘修复过程不允许完全恢复皮质结构中的初始髓鞘特性.这些细微的变更改变了神经网络特征并导致小鼠长期认知缺陷.

负性记忆是许多精神疾病(如创伤后应激障碍、抑郁症等)的重要病因,常阻碍临床治疗,需要寻求有效的干预方法.动物和人类的基础研究和前临床研究均发现,记忆并非一成不变,而是在提取后变得脆弱易更改,并经历再次巩固的过程,即记忆再巩固,在此过程中进行干预有可能彻底改写或更新记忆.这一发现为干预负性记忆提供了可能性,具有巨大的临床潜力,并迅速成为研究热点.本文通过介绍记忆再巩固的研究简史,总结药物干预、无创脑刺激干预及行为干预负性记忆再巩固的研究进展,探讨其作用的神经机制,发现药物、无创脑刺激及行为均是潜在的干预手段,其中药物(心得安)、消退/暴露及经颅磁刺激可能是相对有效的方法,但作用机制还有待进一步研究.未来进行临床转化研究时需注意实验室研究与临床研究的区别,同时在临床应用中需要克服干预记忆再巩固的"边界条件",如记忆提取时长、记忆新旧、个体差异等,都可能影响临床应用效果.

联合国预防和控制慢性非传染性疾病(noninfectious chronic disease,NCD)会议将精神疾病列为了第五大NCD[1].罹患精神疾病之一的创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)会出现病理性恐惧记忆长期巩固增强难以消除、重复出现创伤性事件再现的体验等临床特征,这反映了恐惧反应被过度激活,最终会造成焦虑和认知障碍等症状[2].

目的 探讨稳定期妄想型精神分裂症患者的记忆功能及睡眠对其记忆巩固的影响.方法 将60名稳定期妄想型精神分裂症患者随机分为研究组(n=30)和病例对照组(n=30),募集30名健康者作为健康对照组,使用多导睡眠仪PSG对研究组、健康对照组进行10 h的睡眠监测,采用多维记忆评估量表(multiple memory assessment scale,MMAS)中记忆测试工具于被试睡眠前后进行记忆测定,病例对照组患者于白日等长时间前后记忆测定,比较前后记忆功能.结果 研究组、病例对照组与健康对照组前测记忆功能比较组间均差异有统计学意义(F(2..87)=31.40、39.89,均P＜0.01);研究组与健康对照组后测记忆回忆保持率、再认准确率等组间变量均差异无统计学意义(均P＞0.05),而研究组与病例对照组间汉词回忆保持率[(62.64±9.06)％,(43.00±9.73)％,P＜0.01]、汉词再认准确率[(69.11±11.04)％,(61.78± 11.67)％,P＜0.05]及图画回忆保持率[(71.20±14.95)％,(58.72土16.19)％,P＜0.01]、图画再认准确率[(86.89±8.02)％,(78.89± 12.63)％,P＜0.01]等变量组间均差异有统计学意义;研究组患者N2期(r=0.377,P＜0.05)、REM(r=0.436,P＜0.05)与汉词后测再认准确率均存在正相关.结论 稳定期妄想型精神分裂症患者的记忆功能(听觉汉词词语、图画回忆及再认)总体水平差于健康人,睡眠对精神分裂症患者的记忆巩固有促进作用,而且N2、REM与汉词后测再认准确率均存在正相关.

目的 观察PSP(远志皂苷和茯苓多糖Polygalaceae saponins and Pachymaran)对多种化学药物所致学习记忆障碍模型小鼠学习记忆能力的改善作用,探讨其可能的作用机制.方法 本研究通过跳台实验和避暗实验观察PSP高、中、低剂量组对记忆获得、巩固和再现模型小鼠学习记忆能力的影响;测定记忆获得障碍模型小鼠脑组织乙酰胆碱酯酶活性(ACHE);测定记忆巩固障碍模型小鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)活性.结果 PSP能使记忆获得障碍模型小鼠5 min内学习及记忆的错误次数减少并延长潜伏期;PSP能使记忆获得、巩固障碍模型小鼠5 min内错误次数减少并延长潜伏期;PSP能使记忆再现障碍模型小鼠5 min内错误次数减少并延长潜伏期;PSP能有效降低记忆获得障碍模型小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶(ACHE)活性;PSP能有效提高记忆巩固障碍模型小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MDA)活性.结论 PSP能改善模型小鼠学习记忆能力的作用机制可能是通过抑制脑内乙酰胆碱酯酶合成、减少乙酰胆碱水解、提高脑组织内ACHE活性而发挥改善学习记忆的作用;PSP能有效提高SOD活性并减低MDA活性,从而减少氧自由基对小鼠损伤而发挥改善学习记忆的作用.

目的 观察5-羟色胺6受体拮抗剂SB-271046对匹罗卡品致痫大鼠空间学习记忆的作用效应.方法 成年雄性SD大鼠分为两组:空白对照组(Vehicle组,n=10),氯化锂-匹罗卡品组(Lithium chloride-Pilocarpine,LiCl-PILO组,n=40).首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态(Status Epilepticus,SE),出现SE者纳入实验,未出现SE和死亡者则剔除;然后再随机分为3组:模型组即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD),4μl;药物组按不同剂量分为2组,即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride(SB-271047)剂量为10μg,4μl和侧脑室注射SB-271046剂量为20μg,4μl.结果 在Y迷宫自主交替行为实验中,模型组自主交替率显著下降(P<0.01),药物组显著提高尤其是20μg剂量组(P<0.05).在Y迷宫新奇事物探索实验中,模型组的新臂时间比显著下降(P<0.01),药物组有提高趋势(P>0.05).在Morris水迷宫定位航行实验中,模型组平均潜伏期延长显著延长(P<0.01),药物组明显缩短尤其是20μg剂量组(P<0.05).在Morris水迷宫空间探索实验中,模型组平均潜伏期延长,穿越平台次数减少,原平台象限停留时间缩短(P<0.05),药物组有改善趋势(P>0.05).结论 SB-271046可以改善癫痫大鼠的空间学习记忆,主要作用于记忆获得巩固阶段,20μg剂量作用明显.