目的 研究钙敏感受体(CaSR)负性变构调节剂Calhex231是否能改善大鼠的心肌梗死(MI)面积和心肌纤维化.方法 健康Wistar大鼠随机分为3组:sham组、MI组和MI+Calhex231组.TTC染色评估MI面积和坏死情况.Masson染色、免疫组织化学及电镜检查心肌纤维化、Ⅲ型胶原蛋白及成纤维细胞胶原合成情况.免疫荧光和Western blot检测CaSR表达变化.Western blot检测含NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、胱天蛋白酶-1(Casp-1)、gasdermin D(GSDMD)、GSDMD N-末端结构域(NT-GSDMD)和白细胞介素-1β(IL-1β)的蛋白表达变化.并采用免疫组织化学法评估NT-GSDMD和IL-1β的表达情况.结果 与sham组相比,MI组大鼠MI面积和纤维化明显增加,心肌组织Ⅲ型胶原蛋白沉积和成纤维细胞胶原合成明显增加,而且CaSR、NLRP3、Casp-1、GSDMD、NT-GSDMD和IL-1β表达水平也明显升高.进一步免疫组织化学染色确认了 NT-GSDMD和IL-1β表达增加.MI+Calhex231组与MI组相比较,Calhex231可抑制上述改变.结论 Calhex231可通过CaSR抑制细胞焦亡和Ⅲ型胶原蛋白沉积,改善大鼠MI面积和心肌纤维化,有助于Calhex231在心肌纤维化疾病中临床转化.

目的:探讨卵巢癌(OC)患者血清活性氧调节剂-1(Romo-1)、分泌型卷曲蛋白4(sFRP-4)、线粒体核糖体蛋白L15(MRPL15)水平及与淋巴结转移及预后生存关系.方法:回顾性收集本院2019年7月—2021年3月住院治疗的132例OC患者为OC组,良性病变患者为病变组,体检健康者132例对照组.对OC患者随访3年分为死亡组(n=82)和生存组(n=50).检测各组血清Romo-1、sFRP-4、MRPL15水平;Cox回归分析影响OC患者预后的相关因素;运用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清Romo-1、sFRP-4、MRPL15对OC患者预后生存的预测价值.结果:对照组、病变组、OC组血清Romo-1、MRPL15水平依次升高,血清sFRP-4水平依次降低;OC组淋巴结转移患者血清Ro-mo-1、MRPL15水平高于未转移患者,血清sFRP-4水平低于未转移患者(均P＜0.05).死亡组FIGO分期Ⅲ期～Ⅳ期占比(86.6％)、淋巴结转移占比(74.4％)、低分化程度占比(58.5％)、血清Romo-1(3.81±0.67 ng/ml)、MRPL15(13.26±2.28 ng/ml)水平均高于生存组(48.0％、48.0％、28.0％、2.92±0.58 ng/ml、10.52±1.73 ng/ml),而血清 sFRP-4 水平(1.75±0.42 ng/ml)低于生存组(2.36±0.49 ng/ml)(均 P＜0.05).血清 Romo-1、sFRP-4、MRPL15、淋巴结转移、FIGO分期高、分化程度低为影响OC患者预后生存的相关因素(均P＜0.05).血清Romo-1、sFRP-4、MRPL15联合预测OC患者预后生存的曲线下面积为0.957,优于各自单独指标预测(P＜0.05).结论:OC患者血清Romo-1、MRPL15水平异常升高,血清sFRP-4水平异常降低,且与患者淋巴结转移及预后有关,3者联合检测对患者预后生存有较高的预测价值.

背景 与目的既往研究提示谷氨酰胺转胺酶2(transglutaminase 2,TGM2)是多种肿瘤的潜在治疗靶点,但其在胃癌中的作用及机制尚未明确.本研究中,我们试图揭示TGM2在胃癌中的作用和相关机制.方法 分析TGM2在胃癌细胞和组织中的表达水平,并通过一系列体内外实验分析TGM2在胃癌中的功能,包括蛋白质印迹、免疫组化、CCK8、集落形成实验、transwell实验、异种移植瘤模型和转移瘤模型.通过基因富集分析、定量PCR和蛋白质印迹筛选TGM2在胃癌中潜在的作用靶标.通过功能损益实验和挽救实验验证TGM2对STAT1的调控作用.通过免疫共沉淀、质谱分析、定量PCR和蛋白质印迹筛选STAT1互作蛋白,并阐明其调控机制.最后,通过突变TGM2和使用TGM2的酶活性调节剂(ZM39923和A23187)以明确TGM2通过何种酶活性促进胃癌恶性进展,并阐明其潜在机制.结果 研究结果表明TGM2在胃癌组织中高表达,与病理分级密切相关,其高表达预示患者不良预后.TGM2过表达/敲低能够促进/抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭.而敲低/过表达STAT1能够逆转TGM2在胃癌细胞中的作用.进一步分析提示TGM2通过抑制STAT1泛素化/降解促进胃癌恶性进展.TRIM21被鉴定为胃癌中STAT1的E3泛素连接酶.TGM2通过与GTP结合的酶活性促进TRIM21和STAT1解离.A23187能够抑制TGM2对STAT1的作用,并在体外和体内实验中逆转TGM2的促肿瘤作用.结论 本研究揭示了在胃癌中TGM2调控STAT1的作用和机制,提示TGM2可作为胃癌治疗的潜在靶点,了解TGM2与GTP结合的酶活性有助于开发靶向药物,优化现有治疗策略.

以高三二轮复习时遇到的一道广东省高考题为例,探讨基于思维认知能力群释疑植物生长调节剂的概念,并结合高考真题的考查方向提供教学建议,实现教考的有效衔接.

目的 建立同时测定常见水果蔬菜中多效唑、赤霉素、2,4二氯苯氧乙酸、噻苯隆、氯吡脲、4-氯苯氧乙酸等6种植物生长调节剂残留量的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)方法.方法 样品采用乙腈联合QuEChERS提取包振荡提取,用C18粉末净化、多反应监测(MRM)、基质匹配标准溶液外标法定量.结果 在0.1～100 ng/ml线性范围内,所得6种植物生长调节剂的回归方程均呈良好的线性关系,r＞0.994,表明标准曲线在所选的浓度范围内的线性关系良好.该方法的检出限为0.01～0.05 μg/kg,定量下限为0.05～0.25 μg/kg;平均回收率为70.4％～110.8％,RSD为2.28％～8.53％.结论 该方法分析速度快,灵敏度高,回收率、重现性好,可有效用于水果和蔬菜中6种植物生长调节剂残留的快速检测.

目的:分析多发性骨髓瘤（MM）患者一线采用硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（BCD）方案诱导治疗后首次复发采用不同二线治疗方案的疗效及预后因素。方法:回顾性队列研究。收集2009年7月至2022年10月以北京协和医院为主的北方地区3家医院的经BCD方案诱导治疗后首次复发的MM患者，根据二线化疗方案将患者分为4组：免疫治疗组（包含达雷妥尤单抗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的方案）、1种新药治疗组［包含蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节剂（IMiD）之一，PI或IMiD组］、2种新药联合治疗组（同时应用PI和IMiD，PI+IMiD组）、传统化疗或姑息组。比较4组患者疗效、二线治疗无进展生存（2ndPFS）期和总生存（OS）期，并分析2ndPFS的影响因素。用Kaplan-Meier法进行生存分析，用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。结果:共纳入217例MM患者，中位年龄62岁（范围31~83岁），男性占56.2%（122/217），二线化疗方案比率分别为免疫治疗8.8%（19例）、PI或IMiD治疗48.4%（105例）、PI+IMiD治疗29.9%（65例）、传统化疗或姑息支持12.9%（28例）。免疫治疗组、PI或IMiD组、PI+IMiD组及传统化疗或姑息组的二线化疗后总反应率（ORR）分别为94.7%（18/19）、56.2%（59/105）、73.8%（48/65）、32.1%（9/28）（ χ2=24.55， P<0.001），中位2ndPFS期分别为17.7、9.0、9.2、4.6个月（ χ2=22.74， P<0.001），4组间差异有统计学意义，其中PI或IMiD组与PI+IMiD组2ndPFS相似（ χ2=1.76， P=0.923）。亚组分析显示，诊断时具有高危细胞遗传学异常的患者，首次复发时采用免疫治疗的2ndPFS最长（22.0个月）（ χ2=15.03， P=0.002）。多因素分析显示，二线方案选择免疫治疗（ HR=0.11，95% CI 0.05~0.27）、最佳疗效达部分缓解及以上（ HR=0.47，95% CI 0.34~0.66）、非侵袭性复发（ HR=0.25，95% CI 0.17~0.37）为影响2ndPFS的独立因素。 结论:真实世界数据显示，一线BCD方案治疗后首次复发的MM患者，二线方案选择免疫治疗可获得更深的缓解和更长的无进展生存期，对基线具有高危细胞遗传学异常的患者亦是如此。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是一种自身免疫病，其发病与多种细胞因子及免疫细胞密切相关，生物靶向治疗可精准定位某种细胞因子或免疫效应阻断炎性通路从而控制疾病。目前用于治疗sJIA的生物制剂主要包括IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、IL-18受体拮抗剂、TNF-α受体拮抗剂，以及处于研究阶段的JAK抑制剂、干扰素γ拮抗剂、T细胞共刺激调节剂等。sJIA属于异质性疾病，不同患者对不同生物制剂的敏感性不同，部分患者可能需要多种生物制剂的序贯和联合治疗。对现有生物制剂效果不佳的，还需要进一步探究更多的治疗靶点。在未来，生物仿制药可能将会成为治疗sJIA的新方式。

多发性骨髓瘤（MM）迄今缺乏根治性手段，复发难治MM（RRMM）患者接受后续治疗的有效率低、生存期短。达雷妥尤单抗、泊马度胺、卡非佐米和塞利尼索等新药的上市使中国患者获得了更好的疗效，但新药在中国RRMM患者中的临床数据不足，合并髓外病灶的患者仍然疗效欠佳 [1]。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，在第一代沙利度胺和第二代来那度胺的结构基础上进行了升级，克服了交叉耐药性，循证医学研究证明，泊马度胺可使来那度胺难治患者获益 [2-4]。苯达莫司汀是一种氮芥类抗肿瘤药物，具有烷基化和抗代谢活性双重作用，2022年NCCN指南 [5]将苯达莫司汀纳入RRMM患者的治疗选择。目前，以苯达莫司汀为主的化疗方案多用于非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，而用于MM患者的报道较少。本研究回顾性分析了苏州大学附属第一医院分院苏州弘慈血液病医院骨髓瘤病区应用苯达莫司汀、泊马度胺、地塞米松联合化疗方案（BPD方案）治疗RRMM患者的疗效及安全性。

卵巢储备功能下降（decreased ovarian reserve，DOR）损害女性身心健康。因伦理原因，难以对人体卵巢组织进行研究，构建DOR动物模型是解决这一难题的办法。构造DOR动物模型有助于研究其病理生理及探索治疗措施。目前构建小鼠DOR模型的方法主要有：使用药物（化疗药物、干扰代谢类药物、免疫调节剂等）、射线照射、基因工程、环境毒物损伤等，这些造模方法各具特点，其中注射化疗药物环磷酰胺是建立DOR小鼠模型的一种较好的方法，具有操作简单、经济、周期快、效果确切、易重复、卵巢损伤程度可控的优点。本文对DOR小鼠常用建模方法的原理及特点进行综述。

抑郁症(major depressive disorder，MDD)是一类以心境抑郁、兴趣减退为主要临床表现的精神障碍疾病。其病因机制不清，具有高发病率、高复发率及高自杀率特点。当下主流的单胺类假说不能充分阐明其病理学特征，部分抑郁症患者对现有抗抑郁药治疗应答不佳。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)拮抗剂和γ-氨基丁酸A(γ-aminobutyric acid A，GABAA)受体正向变构调节剂具有潜在快速抗抑郁效果，可能是抑郁症发病的新机制和临床治疗的突破口。NMDAR具有双向调节作用，适当激活可促进树突发育、神经元生长和长时程增强，但过度刺激会引起毒性反应，导致突触萎缩和神经元死亡。此外，炎症反应可诱导NMDAR功能改变从而产生抑郁症状。目前临床上新型抗抑郁药物NMDAR拮抗剂氯胺酮可能通过促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)释放增加、激活雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信号通路，进而促进蛋白质合成、增强突触可塑性，从而起到快速抗抑郁和延缓抑郁复发的作用，但由于MDD患者NMDAR基因变异性较大，其潜在功能多态性影响临床症状表现和药物敏感性。本文通过梳理分析国内外最新研究，综述NMDAR功能异常与抑郁症发病、抗抑郁治疗作用以及临床应用现状，以期为抑郁症患者精准治疗提供理论基础。