肌萎缩侧索硬化（ALS），又称运动神经元病和“渐冻症”，是一种罕见的致死性神经退行性疾病，全球发病率不到1/10万人·年，我国2010年发病率为1.62/10万人·年。患者常在发病3~5年内因呼吸衰竭而死亡。发病机制复杂，至今仍无有效治疗。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因是人们发现的第1个ALS致病基因，约占家族性ALS的18.9%和散发性ALS的1.2%，是亚洲人群，尤其东亚人群中最常见的ALS致病基因。我国ALS患者SOD1突变分布多位于2号和4号外显子，不同于北美ALS患者多突变于1号和4号外显子。SOD1突变将导致抗氧化酶作用减弱和线粒体功能障碍，以及谷氨酸介导的兴奋性毒性；除此之外，近年研究者们逐步发现SOD1突变亦会导致神经元内蛋白稳态失衡、SOD1蛋白类似朊蛋白样增殖和传播、转录因子功能失调和RNA代谢失调。临床上，携带SOD1突变的患者发病年龄较年轻，平均为48~52岁，绝大多数（95%）以肢体起病，生存时间中位数约为6年；我国SOD1突变患者发病更为年轻，约为44岁；平均生存时间更长，约为8年。但不同位点的突变对应的临床表型和进展速度差异显著。目前已有数项针对SOD1突变的2期临床试验，作用机制涉及反义寡核苷酸（tofersen）、RNA干扰（AAV-miRNA）以及促进错误折叠蛋白清除（arimoclomol）。但对结果需谨慎解读，同时仍需更大规模的临床试验进一步验证。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉病，是由于运动神经元存活基因1( SMN1)致病性变异导致的编码产物SMN蛋白缺乏所致。根据患者起病年龄及获得的最大运动功能，SMA分为4个亚型，其中最常见且表型最严重的为SMA1型。自然病程中，大多数SMA1型患儿2岁内死于呼吸衰竭，2~4型患者均有不同程度缓慢进展的肌无力和肌萎缩。疾病修正治疗问世以前，以康复训练、呼吸及营养支持为主的综合治疗是延缓SMA患者病程进展、提高生存率的唯一手段，但由于未从根本上解决SMN蛋白的缺乏，因此患者无法取得运动里程碑的改善。5年来，先后有3种药物获批用于治疗SMA。越来越多的临床试验及真实世界研究数据表明，疾病修正治疗药物可以有效维持各型SMA患者的运动功能，且可促进部分患者获得里程碑进步，显著降低死亡率。但是，不同亚型、病情和病程的患者对药物治疗的反应可能存在明显差异，因此，选择合适的治疗方案，保证患者生活质量尤为重要。本综述主要讨论SMA治疗方面的最新进展及面临的新挑战。

目的:探讨运动神经元生存蛋白（survival motor neuron， SMN）基因敲除在顺铂诱导的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）小鼠中的作用。 方法:构建顺铂诱导的AKI小鼠（C57BL/6）模型，将雄性8~10周龄体重22~24 g SMN+/+野生型小鼠及 SMN基因敲除杂合子（ SMN+/-）小鼠随机分为4组： SMN+/+生理盐水组（野生型空白对照组， n=5）、 SMN+/-生理盐水组（ SMN基因敲除杂合子空白对照组， n=5）、 SMN+/+顺铂组（野生型顺铂组， n=5）和 SMN+/-顺铂组（ SMN基因敲除杂合子顺铂组， n=5）。腹腔注射20 mg/kg顺铂溶液或0.9%生理盐水，72 h后处死小鼠，收集血清及肾组织。采用实时荧光定量PCR和Western印迹法检测SMN mRNA和蛋白表达水平，采用肌氨酸氧化酶法和脲酶法分别测定血清肌酐和尿素氮水平，PAS染色观察肾组织病理改变，TUNEL免疫荧光检测细胞凋亡水平，Western印迹和免疫组化法检测细胞凋亡标志蛋白多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和内质网应激标志蛋白CHOP的表达。 结果:与野生型小鼠相比， SMN+/-小鼠SMN mRNA和蛋白表达水平均较低，且顺铂腹腔注射后，SMN mRNA和蛋白表达水平进一步降低（均 P<0.05）。野生型顺铂组小鼠血清肌酐、血清尿素氮、肾小管损伤评分、肾组织TUNEL阳性细胞数目、PARP蛋白表达及CHOP蛋白表达均高于野生型生理盐水组（均 P<0.05），且 SMN+/-顺铂组小鼠上述指标表达均高于野生型顺铂组小鼠（均 P<0.05）。 结论:SMN基因敲除可进一步加重顺铂诱导的AKI，促进肾小管上皮细胞凋亡。SMN可能是AKI治疗潜在的干预靶点。

目的:探究血管内皮生长因子(VEGF)对脊髓性肌萎缩症(SMA)中运动神经元变性的作用。方法:采用SMA小鼠模型，同窝杂合子为对照组，检测小鼠出生后1、5、9 d脊髓腰椎1~2段运动神经元的数量，通过转录组测序分析脊髓中基因变化，采用实时定量聚合酶链反应法(qRT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测脊髓组织中VEGF、Kdr等表达，最后采用反义核苷酸药物治疗SMA小鼠，运用qRT-PCR和Western blot检测VEGF基因和蛋白的表达水平。组间比较采用 t检验和单因素方差分析。 结果:出生后5 d和9 d脊髓性肌萎缩症小鼠脊髓L1~L2段运动神经元数量(15.60±1.66、13.0±2.0)少于对照组(25.33±1.18、26.0±2.0)，差异有统计学意义( t＝11.37、13.35， P<0.05)。转录组测序结果通过KEGG分析得到在脊髓性肌萎缩症组中，与血管新生相关的240个基因发生显著变化。通过qRT-PCR验证显示VEGF其中一个与运动神经元死亡密切相关剪接本VEGF165表达(0.56 ±0.07)低于对照组(1.00±0.06)，差异有统计学意义( t＝5.251， P<0.05)，且VEGF受体Kdr、Flt1和Flt2(0.17±0.05、0.36±0.09、0.50±0.08)低于对照组(1.00±0.09、1.00±0.10、1.00±0.07)，差异有统计学意义( t＝4.251、3.247、5.124， P<0.05)。在脊髓性肌萎缩症中VEGF及下游受体Kdr蛋白水平(0.5±0.08、0.35±0.04)低于对照组(1.00±0.12、1.00±0.07)，差异有统计学意义( t＝3.214、3.167， P<0.05)。 结论:在SMA中VEGF的下调对运动神经元死亡具有重要作用。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是由运动神经元存活(SMN)基因突变引起的常染色体隐性遗传病,是婴幼儿及儿童常见的致死性遗传病之一,分为SMA0型、SMAⅠ型、SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型.诺西那生钠属于第二代反义寡核苷酸药物,由18个核苷酸组成,需鞘内注射给药,具有较高的选择性和较低的免疫原性.诺西那生钠可通过与靶标基因的RNA结合转录生成大量SMN蛋白,是所有临床分型和年龄的SMA患者的首选基因修饰治疗方法.诺西那生钠可提高基因诊断为SMA但未出现临床症状的患儿的存活率及改善临床症状,但相关研究样本量较小,需扩大样本量、延长观察时间.诺西那生钠可提高SMAⅠ型患者生存期,改善运动功能缺损的临床症状.诺西那生钠对SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型患者的治疗效果较好,可显著改善患者的HFMSE评分.诺西那生钠可以显著改善各类型SMA患者的运动功能,且具有较好的安全性与耐受性,同时也存在转氨酶升高、蛋白尿、血小板减少症等不良反应,通常停药后可自行好转.

目的 雌激素是改善绝经期女性尿道压力的重要内分泌因素,通过动物模型研究17β-雌二醇(E2)在提高卵巢切除(OVX)雌激素缺失小鼠尿道压力的作用机制.方法 将雌性C57B/6小鼠随机分为对照组(假手术组)、OVX组(行卵巢切除术后给予安慰剂);OVX+E2组(行卵巢切除术后给予17β-E2组).检测各组小鼠的膀胱内压及漏尿点压力(BLPP)、最大膀胱排尿压(MVP)、膀胱最大容量(MBV)、腹压漏尿点压(ALPP)、尿道内压(MUP)和尿道闭合压(MUCP)等指标;Weston-blot检测尿道组织mRNA及相关蛋白产物:6-磷酸葡糖酸内酯酶(Pgls)、角蛋白10 (KRT10)、运动神经元生存蛋白(SMN)、蛋白酶体β4(Psmb4)、ATP合成酶亚基D(ATP5H)等指标.观察各组间的尿流动力学临床指标的改善,分析其不同分组之间的分子生化指标的改变情况.结果 在6周后,发现切除卵巢后小鼠膀胱压力和尿道压力明显降低(t=0.004,P<0.01).17β-E2治疗后尿动力学指标明显改善,其中BLPP[(16.2 ± 1.0)cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)比(26.2 ± 5.1)cmH2O]、MVP[(21.3 ± 3.1)cmH2O比(31.9 ± 4.2)cmH2O]、MUP[(24.0 ± 5.1)cmH2O比(33.2 ± 5.2)cmH2O]和MUCP[(21.0 ± 4.2)cmH2O比(30.2 ± 4.3)cmH2O]改善最为明显(P<0.01).OVX 组小鼠的尿道组织中 Pgls、KRT10、SMN mRNA 表达明显降低,Psmb4和 ATP5H mRNA的表达却明显增加;OVX+E2组小鼠尿道组织中Pgls(0.86 ± 0.21比0.41 ± 0.11)、KRT10 (0.89 ± 0.17比0.46 ± 0.15)、SMN mRNA(0.96 ± 0.23比0.26 ± 0.09)表达有所上调,其中SMN mRNA表达上调最为明显(P<0.01),Psmb4和ATP5H mRNA的表达有所下调.结论 雌激素与小鼠尿道压力有关,17β-E2可导致尿道组织中SMN mRNA的表达升高,可能主要通过SMN信号转导通路调节下游蛋白水解、神经修复等方面来促进尿道及膀胱平滑肌收缩能力而发挥治疗压力性尿失禁作用.

本文主要通过肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)模型小鼠(SOD1 G93A)研究人参皂苷Rg1对ALS病程及病理的影响,并对其作用机制进行分析.通过体重及生存率监测小鼠病程,转棒实验测试小鼠肌肉运动协调能力,甲苯胺蓝染色及免疫荧光检测小鼠脊髓运动神经元及小胶质细胞改变,Westernblot检测氧化应激相关蛋白Nrf2等的表达,并对其及相关miRNA进行干预,验证Rg1的作用及相关机制.结果显示20 mg·kg-1·d-1 Rg1可明显延缓ALS小鼠病程,改善其运动症状,减少脊髓运动神经元丢失并抑制小胶质细胞激活.进一步研究发现Rg1通过抑制ALS小鼠脊髓miR-153表达,解除其对Nrf2转录后抑制,使其表达明显上调,进而激活HO-1抗氧化信号通路.本研究表明Rg1通过调节miR-153/Nrf2/HO-1抗氧化损伤,对ALS小鼠发挥神经保护作用,为将Rg1开发为有效的ALS治疗药物提供理论依据.

肌萎缩侧索硬化是一种进行性加重的神经变性疾病,同时累及上、下运动神经元,其主要的临床表现是逐渐加重的肌无力和肌萎缩,直至呼吸衰竭而死亡. ALS根据临床特点分为延髓起病型和四肢起病型;延髓起病型出现呼吸衰竭早于四肢起病型,病情较重. 目前由于病因不清,缺乏特异性治疗,ALS患者发病后的生存期限多在3～5 y. ALS可能的发病机制有基因缺陷、兴奋性氨基酸毒性、线粒体异常以及蛋白质稳态失调等,理论上讲每一种机制都可以作为ALS的治疗靶点. 本文旨在对近年来ALS的相关治疗方案作以综述,以期延缓甚至逆转疾病进程来提高患者的生活质量以及延长生存期.

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓等区域的运动神经元的神经变性疾病[1].ALS发病率约为2/10万～4/10万,中老年发病多见,临床上主要表现为进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征等症状,生存期通常为3～5年[2].绝大多数ALS病例为散发性,病因不明;仅5％～10％的病例为家族性,且多为常染色体显性遗传[3].已被发现的家族性ALS相关基因有数十个,其中包括囊泡相关膜蛋白相关蛋白B(vesicle associated membrane protein associated protein B,VAPB)[4].本文将对VAPB的结构和功能及其与ALS的相关性和可能致病机制方面的研究进展作一综述.

肌萎缩侧索硬化症( amyotrophic lateral sclero-sis,ALS)是一组病因未明的选择性侵袭脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的一类慢性进行性疾病. ALS分为散发型和家族型,已经发现包括C9ORF72、FUS、Ataxin-2、SMN1/2 等基因与ALS的发病存在一定关系,在大多数ALS患者运动神经元或胶质细胞内都可以找到异常蓄积的蛋白,如异常的SOD1、TDP-43 蛋白,这种异常的蛋白蓄积可能对ALS发病有重要影响. 利鲁唑和依达拉奉是目前被认可治疗ALS患者有效的药物,但仅仅能增加患者几个月的生存期. 虽然临床治疗选择有限,不过随着一种叫做基因沉默( Gene silencing )技术的出现,给ALS患者带来了曙光. 本文着重探讨针对ALS的基因治疗前景.