纳米晶体技术通过减小粒子尺寸至纳米级别来改变难溶性药物的溶解度和溶出速率,该技术不受载体材料和包封率的限制,适用于多种给药途径,易于工业化生产,逐渐成为国际药学领域改善难溶性药物吸收、提高生物利用度的前沿性热点技术.本文介绍了纳米晶体药物(nanocrystal,NC)在肠外给药、眼部给药、经皮给药和肺部给药的吸收影响因素和面临的挑战,重点综述了这几种给药系统中已上市和处于临床前或临床试验阶段的NC,以期为难溶性药物纳米晶体制剂的进一步研发提供思路.

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，根治性前列腺切除术是治疗前列腺癌的重要方法之一。吲哚菁绿是一种非放射性的水溶性化合物，可通过近红外荧光辅助识别解剖结构及实现血管的可视化。现就吲哚菁绿在根治性前列腺切除术中对于前哨淋巴结识别、盆腔淋巴结清扫及神经血管束保留等所发挥的作用及注射技巧作一综述，以便为今后提高该术式的手术效果、降低手术难度、延长患者生存期提供参考，并评估这项技术未来的潜在研究领域。

目的 测定咖啡酸在不同 pH 环境中的平衡溶解度以及油水分配系数,推测其生物药剂学分类系统(BCS)分类;测定咖啡酸片溶出曲线,将相关参数代入大鼠生理药动学(PBPK)模型建模,利用Gastroplus软件预测其大鼠体内外相关性.方法 采用高效液相色谱法定量,色谱柱Agilent Eclipse Plus C18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相0.32%冰醋酸溶液-甲醇(70∶30),流速1.0 mL·min-1,检测波长323 nm,柱温25℃,进样体积10 μL.采用摇瓶法和正辛醇-水体系测量咖啡酸在不同pH环境中的平衡溶解度、溶解度体积(DSV)和油水分配系数(P),推测其BCS分类;测定咖啡酸片在水、pH值1.2、pH值4.5和pH值6.8环境中溶出曲线,利用Gastroplus软件分析溶出曲线的Z-Factor值,将相关参数代入大鼠的PBPK模型,模拟大鼠体内药时(PK)曲线,与已知实测PK曲线进行比较,推测其大鼠体内外相关性.结果 咖啡酸在 pH 值1.2、pH 值4.5和 pH 值6.8环境中平衡溶解度为0.676、1.266和4.624 mg·L-1,DSV 为443 787、236 967和64 879 mL,为难溶性药物,且具有较强pH依赖性;咖啡酸在水、pH值1.2、pH值4.5和pH值6.8环境中油水分配系数(P)为4.33(logP=0.64)、28.87(logP=1.46)、19.77(logP=1.30)、0.28(logP=-0.56),推测其具有较高渗透性.软件模拟得到咖啡酸大鼠体内的Cmax为0.358 μg·mL-1,tmax为0.39 h,AUC为0.320 μg·h-1·mL-1,与已知的实测结果Cmax为(0.250±0.037)μg·mL-1、tmax为(0.33±0.12)h、AUC为(0.303±0.024)μg·h-1·mL-1一致,PK曲线基本吻合.结论 咖啡酸为低溶解性、高渗透性的药物,推测其为BCS Ⅱ类药物,其片剂在大鼠中表现出较高的体内外相关性.

隐丹参酮是从丹参Salvia miltiorrhiza中分离得到的具有抗肿瘤、神经保护、抗菌、抗炎等生物活性的脂溶性化学成分,但由于其难溶于水、口服生物利用度低等缺点,限制了其药效发挥及临床应用.采用新型制剂技术可以有效改善隐丹参酮的溶解度和生物利用度,并且还可以增强药物稳定性、实现靶向应答及缓控释药物的效果,具有良好的应用前景.通过对隐丹参酮的药理作用及新型制剂技术进行综述,为隐丹参酮的临床应用和新药研发提供研究依据.

无定型固体分散体是提高难溶性药物口服生物利用度的有效策略之一,应用前景广泛.但由于存在固态物理稳定性,即"老化"的问题,会影响药物的体外溶出和体内吸收,给无定型固体分散体制剂的开发带来了较大挑战.固态物理稳定性易受处方组成、制备工艺和贮存条件等多种因素的影响.文章讨论了无定型固体分散体制剂的处方组成、制备工艺和质量控制,以期为其研究和开发提供参考.

该研究旨在利用胆碱类离子液体(ILs)促进难溶性天然成分槲皮素(1)的口服吸收.首先,合成并表征氢氧化胆碱(Ch)与6种酸[苯丙氨酸(Phe)、香叶酸(Ger)、丙二酸(Mal)、山梨酸(Sorb)、琥珀酸(Suc)和苹果酸(Mala)]构成的ILs.根据各ILs中1的溶解度,筛选出对1增溶效果较佳的ILs为香叶酸胆碱([Ch][Ger])和山梨酸胆碱([Ch][Sorb]).考察了 2种体系(1-[Ch][Ger]和1-[Ch][Sorb])的体外溶出特性和在SD大鼠体内的药动学行为.结果显示,[Ch][Ger]和[Ch][Sorb]均能明显提高1的体外溶出速度,但后者在20 min时的溶出率与1原料药相似.以1混悬剂为对照,1-[Ch][Ger]、1-[Ch][Sorb]的相对生物利用度分别为588.0％和501.9％.本研究对难溶性天然成分的口服制剂研究有一定的参考意义.

目的 利用磷脂酶A2(PLA2)开放血脑屏障(BBB)的特性,促使抗毒药物酰胺磷定(HI-6)进入中枢起效,为治疗中枢神经系统中毒提供新的研究思路.方法 通过体外释放和体外稳定性实验等方法,对复合物(PLA2+HI-6)的组分进行物理性质表征.利用荧光素钠模拟水溶性药物进行荧光染色,通过评价脑组织荧光病理,定性考察复合物的中枢递送能力.通过激光共聚焦显微镜下碘化丙啶染色,定性观察PLA2对细胞膜通透性的影响.通过建立梭曼染毒小鼠模型,评价复合物对抗有机磷中枢中毒效果:(1)测定小鼠脑乙酰胆碱酯酶重活化率;(2)观察小鼠脑组织病理切片;(3)统计不同处理组小鼠生存时间.分别从细胞水平和动物水平评价PLA2的安全性.结果 体外释放和体外稳定性实验结果表明,加入PLA2并不影响HI-6的释放和降解.在动物水平,PLA2有助于荧光素钠进入脑组织被细胞摄取,表现出良好的中枢递送能力.PLA2与HI-6药物组合将染毒小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的重活化率提升至50％,相比于单独给药HI-6,提高约12倍.小鼠脑组织病理结果显示,复合物能有效对抗神经毒剂中毒引起的中枢神经系统损伤,并在3倍染毒致死剂量下显著延长小鼠存活时间,同时明显缓解中枢中毒症状.递送机制研究发现,复合物通过增加细胞膜通透性,经跨细胞途径实现中枢递送.细胞水平和动物水平的安全性实验表明,PLA2在该研究中的使用剂量安全可靠,未造成不良反应.结论 该研究以PLA2为开放材料和小分子药物HI-6组合,成功构建一种能够有效穿透BBB的复合物PLA2-HI-6.该复合物具备一定中枢靶向性,能显著提高神经毒剂中毒后脑中乙酰胆碱酯酶重活化率,为解决有机磷中枢中毒救治难题提供了参考.

目的 制备一种高效递送卡巴他赛(CTX)的聚乙二醇(PEG)修饰树状大分子递送胶束(mPEG-PAMAM),优化处方和制备工艺.方法 聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)与PEG发生迈克尔加成反应得到mPEG-PAMAM胶束,经纳米沉淀法进行药物装载,通过红外光谱、核磁共振氢谱鉴定合成材料的结构;通过透射电镜和激光粒度仪观察载药胶束的外貌形态并测定其粒径、电位;高效液相色谱法测定其载药量、包封率等;通过MTT等实验考察其细胞毒性,共聚焦显微镜探究其细胞摄取情况;在动物水平上注射RM-1 前列腺癌细胞构建小鼠肿瘤模型,探究其整体抑瘤能力.结果 mPEG-PAMAM@CTX胶束呈较规则的球形,平均粒径(162.8±0.7)nm,载药量6.58%,包封率61.12%,48 h内药物累计释放量达到86.8%;mPEG-PAMAM@CTX具有良好的细胞摄取,能有效地杀伤肿瘤细胞;在体内动物模型中,CTX经体内循环,主要富集在肿瘤部位,表明CTX能够通过mPEG-PAMAM胶束高效递送到RM-1 肿瘤组织,且肿瘤抑制率为 68.97%.结论 本研究制备的mPEG-PAMAM@CTX胶束能够有效提高CTX溶解度,增强肿瘤抑制效果,为难溶性药物递送的开发提供新的思路.

目的 改善天然药物的水溶性及将其转运入脑的效率,构建可负载难溶性药物的乳铁蛋白修饰的纳米凝胶滴丸剂并探究制备工艺,为神经退行性疾病的药物开发提供参考.方法 以难溶性药物淫羊藿苷为负载药物,利用反相微乳法制备乳铁蛋白修饰的海藻酸锌纳米凝胶,采用HPLC法测定纳米凝胶中淫羊藿苷的载药率和包封率.以圆整度、丸重差异和溶散时限为评价指标,采用单因素和Box-Behnken响应面法优选滴丸的最佳制备工艺,并采用傅里叶变换红外光谱分析表征,转篮法探究滴丸中纳米凝胶的释放行为,荧光示踪法比较滴丸药物舌下含服和口服的入脑效率.结果 HPLC法测得纳米凝胶的载药率为(2.67±0.05)%,包封率为(84.74±0.03)%.乳铁蛋白修饰的纳米凝胶滴丸的最佳制备工艺为:基质与纳米凝胶的比例 5∶1,滴距 5.5 cm,冷凝温度8.5℃.以修饰物乳铁蛋白为标志物,纳米凝胶体外累积释放率达到 92.25%.荧光示踪研究表明,与口服给药相比,滴丸通过舌下给药时,能更快、更有效地协助药物穿过血脑屏障进入脑内,提升了制剂将药物转运入脑的效率.结论 所制备的乳铁蛋白修饰的纳米凝胶可作为难溶性药物的负载平台,改善药物水溶性,进一步制备成滴丸剂舌下含服后极大提升了药物转运入脑的效率,提高了神经退行性患者的用药依从性,满足了临床用药需求.