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超氧化物歧化酶1基因参与肌萎缩侧索硬化发病机制及相关治疗的研究进展
编辑人员丨1天前
肌萎缩侧索硬化(ALS),又称运动神经元病和“渐冻症”,是一种罕见的致死性神经退行性疾病,全球发病率不到1/10万人·年,我国2010年发病率为1.62/10万人·年。患者常在发病3~5年内因呼吸衰竭而死亡。发病机制复杂,至今仍无有效治疗。超氧化物歧化酶1(SOD1)基因是人们发现的第1个ALS致病基因,约占家族性ALS的18.9%和散发性ALS的1.2%,是亚洲人群,尤其东亚人群中最常见的ALS致病基因。我国ALS患者SOD1突变分布多位于2号和4号外显子,不同于北美ALS患者多突变于1号和4号外显子。SOD1突变将导致抗氧化酶作用减弱和线粒体功能障碍,以及谷氨酸介导的兴奋性毒性;除此之外,近年研究者们逐步发现SOD1突变亦会导致神经元内蛋白稳态失衡、SOD1蛋白类似朊蛋白样增殖和传播、转录因子功能失调和RNA代谢失调。临床上,携带SOD1突变的患者发病年龄较年轻,平均为48~52岁,绝大多数(95%)以肢体起病,生存时间中位数约为6年;我国SOD1突变患者发病更为年轻,约为44岁;平均生存时间更长,约为8年。但不同位点的突变对应的临床表型和进展速度差异显著。目前已有数项针对SOD1突变的2期临床试验,作用机制涉及反义寡核苷酸(tofersen)、RNA干扰(AAV-miRNA)以及促进错误折叠蛋白清除(arimoclomol)。但对结果需谨慎解读,同时仍需更大规模的临床试验进一步验证。
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编辑人员丨1天前
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UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化发病的相关性
编辑人员丨1天前
目的:探讨UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化(ALS)发病的相关性。方法:通过二代测序技术对2018年1月至2020年7月就诊于北京大学第三医院神经内科的ALS患者进行基因检测,筛选出UBQLN2基因可能的致病性罕见变异,分别与国际千人基因组计划(1000 Genome Project)2 504个样本及国内全外显子测序健康对照数据库1 812个样本比对分析,进行序列核关联性检验(SKAT)及优化的SKAT(SKAT-O),并分析其致病性罕见变异携带者的临床表型特点。结果:共纳入166例中国ALS患者,家族性病例33例,散发性病例133例,男女比例为1.68∶1,发病年龄(43.8±12.2)岁,球部起病占12.7%,肢体起病占85.5%,5例为ALS合并额颞叶痴呆(FTD)(3.0%)。共筛选出3个UBQLN2基因可能的致病性罕见变异,c.128A>G(p.Lys43Arg)、c.142G>T(p.Val48Leu)及c.1451T>G(p.Val484Gly),均为错义突变,既往未见致病性报道。以1000 Genome Project作为对照,SKAT P=2.49×10 -6,SKAT-O P=9.22×10 -7;以国内全外显子测序健康对照数据库作为对照,SKAT P=1.42×10 -3,SKAT-O P=1.10×10 -3;携带UBQLN2基因罕见变异患者球部起病比例较其他患者高(2/3比19/163, P=0.042)。 结论:UBQLN2基因罕见变异与ALS发病存在相关性,该基因突变可能与球部起病相关。
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编辑人员丨1天前
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SPTLC2基因突变导致儿童型肌萎缩侧索硬化1例并文献复习
编辑人员丨1天前
目的:报道1例由 SPTLC2基因突变c.778G>A(p.Glu260Lys)导致的儿童型肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的临床特点。 方法:在北京协和医院神经科ALS临床数据库登记的1 936例患者中,筛选携带 SPTLC2基因致病突变的患者,并收集先证者的临床资料、实验室检查、神经电生理检查及基因检测结果。 结果:经筛选得到1例携带 SPLTC2基因突变的患者,为9岁男性儿童,主因“进行性四肢无力4年余”于2022年12月收住北京协和医院神经科。体格检查发现患者舌肌明显萎缩,伴纤颤。四肢肌力下降,肌肉萎缩。双跟腱反射亢进,双踝阵挛阳性,双侧Babinski征阳性。全基因组测序结果提示 SPTLC2基因存在c.778G>A(p.Glu260Lys)错义突变,未检测到其他ALS相关基因致病突变。Sanger测序验证及家系验证结果显示,患儿父亲和母亲均未携带该突变,提示为新发突变。神经传导检查未见异常,针极肌电图提示广泛神经源性损害。脑脊液及血清神经丝轻链蛋白显著升高。予L-丝氨酸口服后患者症状仍进行性加重。 结论:SPTLC2基因突变可导致儿童型ALS,对其潜在致病机制的研究将有助于揭示ALS的又一潜在致病通路,提供新的治疗靶点。
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编辑人员丨1天前
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移植物淋巴细胞亚群表达与儿童异基因造血干细胞移植后非感染性肺部并发症的相关性分析
编辑人员丨1天前
目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者移植回输物中各淋巴细胞亚群细胞数或百分比与移植并发非感染性肺部并发症(NIPC)的相关性。方法:收集2013年1月至2019年12月河北燕达陆道培医院收治的allo-HSCT后发生NIPC的15岁以下的患儿,采用流式细胞技术检测移植物中各淋巴细胞亚群计数并结合患者回输方案,采用二元Logistic回归分析回输移植物各亚群淋巴细胞(每公斤体重)或百分比与allo-HSCT并发NIPC患者疾病进展的相关性,炎性免疫细胞的聚积与疾病的进展一致。结果:2 026例接受HSCT治疗的儿童,59例(2.9%)患者出现NIPC,28例(1.4%)进展为相关气漏综合征(ALS)。NIPC进展为ALS组(ALS组)和未进展为ALS组(非ALS组)在患者年龄( P=0.028)、移植前疾病状态( P=0.022)、NIPC发生距离移植时间( P=0.004)差异均有统计学意义。两组患者回输细胞中骨髓自然杀伤细胞样T细胞(NKT-like)占淋巴细胞百分比( P=0.008)、外周干NKT-like细胞占淋巴细胞百分比( P=0.003)、骨髓CD4+CD25+dim T细胞占CD4+T淋巴细胞百分比( P=0.029)、外周干CD4+CD25+dim T细胞占CD4+T淋巴细胞百分比( P=0.036)、骨髓CD4/CD8比值( P=0.004)、外周干CD4/CD8比值( P=0.020)比较,差异均有统计学意义。移植物各淋巴细胞亚群数(每公斤体重)或百分比与疾病进展类型的二元Logistic回归模型中,骨髓NKT-like细胞占淋巴细胞百分比( OR=2.364)、骨髓CD4+/CD8+比值( OR=1.116)及外周干细胞采集物中自然杀伤细胞(NK)占淋巴细胞百分比( OR=1.326)为NIPC进展的危险因素( P均<0.05)。NIPC进展的影响因素分析的ROC曲线下面积为0.918( P<0.001),截断值为0.822,敏感度为0.893,特异度为0.929。 结论:allo-HSCT移植时,移植物高比例的炎性细胞NKT-like细胞、NK细胞水平,及较高的CD4+/CD8+比值与NIPC患者疾病进展相关。移植前检测移植物细胞亚群有利于对移植后GVHD发生进行预判,并对患者重点监护及时对治,为临床预防GVHD发生提供一定依据。
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编辑人员丨1天前
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MATR3基因新发点突变致散发性肌萎缩侧索硬化患者临床分析并文献复习
编辑人员丨1天前
目的:对MATR3基因新发点突变致散发性肌萎缩侧索硬化(sALS)患者临床资料及相关文献进行分析。方法:收集2021年4月就诊于解放军总医院第一医学中心神经内科MATR3基因突变的1例sALS患者的临床资料,并对其行生化、肌电图、头颅磁共振成像(MRI)及基因检测。应用全外显子测序对先证者进行致病基因筛查,并应用Sanger测序技术对其进行突变位点的验证,通过SIFT Pred、Polyphen-2 HVAR Pred、MutationTaster Pred软件进行基因有害性预测。通过数据库检索,总结MATR3基因不同突变位点致ALS的临床特点。结果:先证者为69岁女性,以球肌力弱起病,逐渐累及颞肌、咬肌等颜面肌和四肢肌,体检除有上、下运动神经元受累外,还存在明显的颜面部肌肉萎缩。患者无ALS家族史。血清肌酸激酶、风湿免疫、肿瘤标志物等均正常,头颅MRI未见结构性病变和锥体束走行处异常信号,肌电图提示广泛神经源性损害、重复刺激波幅递减、瞬目反射和皮肤交感反应测定结果异常。基因筛查发现患者MATR3基因存在杂合突变c.1472A>G(p.Y491C),为错义突变,经软件预测为有害突变。结论:MATR3基因c.1472A>G(p.Y491C)位点变异可能为该患者的致病性突变,其临床表现除与经典ALS表现相似外还存在颜面部肌肉受累,肌电图提示皮肤交感反应和瞬目反射异常。
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编辑人员丨1天前
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ALS2基因复合杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫一例并文献复习
编辑人员丨1天前
目的:分析婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫的临床及遗传学特征。方法:回顾分析1例确诊为婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫患儿的临床资料,并复习相关文献。结果:患儿,女,2岁1月龄,因"生后至今不能独走"就诊于苏州大学附属儿童医院康复科,主要表现为双下肢肌张力高,腱反射亢进,双侧Babinski征阳性,踝阵挛阳性。全外显子测序提示ALS2基因存在2处变异,c.1732T>C(p.Ser578Pro)和c.4832G>A(p.Arg1611Gln)复合杂合变异,前者来源于母亲,后者来源于父亲。两处变异均尚未被数据库收录。文献检索未见中文文献,英文文献报道ALS2基因变异所致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫病例62例,其中生后即不能行走46例,2岁不能行走4例,大于4岁后不能行走7例;上肢受累52例;存在吞咽障碍36例;眼球运动障碍5例。结论:ALS2基因杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫为早发性运动神经元退行性疾病,该病临床表型复杂,基因检测有助于该病诊断。
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编辑人员丨1天前
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一例肌萎缩侧索硬化症患者的 SOD1基因变异分析
编辑人员丨1天前
目的:对1例肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)患者进行致病基因变异分析,明确其可能的致病原因。方法:收集患者的外周血标本,应用二代测序技术对患者进行变异筛查,得到候选基因变异位点后,利用Sanger测序技术对该患者及其双亲进行变异位点验证,并在人群中筛查该变异。结果:患者 SOD1基因存在c.420C>G(p.Asn140Lys)杂合变异,其父母均未携带该变异,提示其为新发变异( de novo),且既往未见报道。在100名正常对照中未检测到该变异,在HGMD,dbSNP等数据库中未见收录。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南, SOD1基因c.420C>G (p.Asn140Lys)可判定为致病性变异(PS1+PS2+PM2+PP3)。 结论:SOD1基因c.420C>G变异可能是该患者的致病原因,新变异的检出丰富了 SOD1基因的变异谱。
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编辑人员丨1天前
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YTHDF1和YTHDF2在hSOD1G93A突变型ALS转基因小鼠脊髓中的表达
编辑人员丨2024/7/6
目的 检测m6A识别蛋白 YTHDF1和YTHDF2在ALS转基因小鼠脊髓中的表达变化,阐明其异常表达与ALS疾病进展的动态关系.方法 选取hSOD1G93A突变型ALS转基因小鼠与同窝野生型(WT)小鼠,分别在发病前期(出生后70 d)、发病早期(出生后95 d)、发病中期(出生后108 d)和发病晚期(出生后122 d)分离脊髓,Western blot和免疫荧光染色双标技术检测YTHDF1和YTHDF2在小鼠脊髓中的蛋白表达与定位,qRT-PCR检测小鼠脊髓中YTHDF1和YTHDF2 mRNA表达.结果 与WT小鼠相比,在70 d、95d、108 d和122 d ALS转基因小鼠脊髓中YTHDF1的mRNA水平和蛋白水平表达均降低,YTHDF2的mRNA水平和蛋白水平表达均升高.免疫荧光双标染色结果显示,在ALS转基因小鼠和WT小鼠脊髓前角均可检测到YTHDF1/神经元核抗原(NeuN)和YTHDF2/NeuN双阳性细胞,在疾病后期可检测到YTHDF1 和YTHDF2与胶质纤维酸性蛋白(GFAP)双阳性细胞,提示YTHDF1和YTHDF2主要在脊髓神经元中表达.结论 YTHDF1和YTHDF2 在ALS转基因小鼠脊髓中表达异常与ALS脊髓运动神经元退变密切相关.
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编辑人员丨2024/7/6
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鲁北地区慢性失眠人群肠道菌群特征分析
编辑人员丨2024/5/18
目的 探讨鲁北地区慢性失眠人群肠道菌群特征,为进一步研究肠道菌群和失眠症之间的联系提供理论依据.方法 2022年1月―7月就诊于滨州医学院附属医院神经内科门诊的慢性失眠患者30例,年龄在18~65岁之间,健康受试者33例为对照.所有受试者符合严格的纳入标准和排除标准,两组间BMI差异无统计学意义(P>0.05).所有受试者粪便样本均使用无菌器械采集,利用DNA试剂盒从患者粪便中提取细菌DNA并对覆盖16S rDNA基因V3~V4区的多重扩增子文库进行PCR扩增.结果 (1)α多样性分析表明,慢性失眠人群的ACE、Chao1、Shannon和Simpson指数均显著大于正常组.β多样性分析表明,慢性失眠组的物种组成和正常组存在显著差异.LEfSe分析表明,慢性失眠组中梭杆菌门、厚壁菌门等一些菌属的相对丰度与正常组存在显著差异.(2)随机森林分析显示毛螺菌科为慢性失眠组和正常组差异最大的菌属.结论 鲁北地区慢性失眠人群存在肠道微生物多样性的改变,毛螺菌科可能是失眠的潜在生物标记物.
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编辑人员丨2024/5/18
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电针早期干预对肌萎缩侧索硬化症小鼠大脑皮层TDP-43及HMGB1/RhoA信号通路的影响
编辑人员丨2024/4/27
目的:观察电针早期干预对肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)小鼠大脑皮层TARDNA结合蛋白43(TARDNA binding protein,TDP-43)及HMGB1/RhoA信号通路表达的影响,探究电针早期干预改善ALS小鼠运动功能的潜在机制.方法:符合SOD1G93A基因表型小鼠按随机数字表法分为模型组(SOD1G93A)、针刺干预组(electroacupuncture,EA)、利鲁唑组(Riluzole),同窝SOD1G93A阴性小鼠为空白对照组(control),每组15只.电针组针刺干预百会穴、双侧天柱穴、双侧天枢穴,5次/7d,7d为一个疗程,共治疗4个疗程.利鲁唑组予利鲁唑30mg/(kg,d)灌胃治疗,1次/d,5次/周,持续2周.采用后肢功能神经学评分和转棒疲劳实验评估各组小鼠运动功能,免疫荧光法观察大脑皮层TDP-43阳性细胞率;Western Blot法检测大脑皮质离子钙结合接头分子1(Iba-1)、HMGB1、RhoA蛋白相对表达量;Elisa法检测血清TNF-α及MCP-1的含量;透射电镜观察大脑皮层神经元形态变化.结果:与对照组比较,模型组转棒潜伏期时间减少和神经学评分增高(P<0.01),血清MCP-1、TNF-α含量和大脑皮层Iba-1、HMGB1、RhoA蛋白表达以及TDP-43阳性细胞率均升高(P<0.01).与模型组比较,电针组和利鲁唑组转棒潜伏期时间增加和神经学评分降低(P<0.01,P<0.05),血清MCP-1、TNF-α含量和大脑皮质Iba-1、HMGB1、RhoA蛋白表达以及TDP-43阳性细胞率均降低(P<0.01,P<0.05).电镜结果显示,对照组小鼠皮层神经元细胞结构正常,模型组小鼠神经细胞有明显病理变化,电针组和利鲁唑组神经细胞损伤减轻,结构较完整,可见部分正常细胞器.结论:电针干预可改善ALS模型小鼠的运动功能,其机制可能与抑制HMGB1/RhoA信号通路进而减轻小胶质细胞诱导的神经炎症有关,并推测其对于减少ALS病理底物TDP-43的沉积具有正相关作用.
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编辑人员丨2024/4/27
