目的 采用星点设计-效应面法(CCD-RSM)联用D-最优混料设计,优化抗下肢静脉血栓颗粒的制剂工艺.方法 以溶媒用量、煎煮时间为主要考察因素,以有效成分丹酚酸B和多糖含量及干膏收率的总评归一值(OD)为评价指标,采用CCD-RSM确定最佳提取工艺;以颗粒吸湿率为评价指标,结合溶化性、成型率、休止角等,利用D-最优混料设计优选最佳成型工艺.结果 最佳提取工艺:采用8倍量水提取2次,每次100 min.成型工艺为浸膏与辅料比例1:2,辅料间比例为可溶性淀粉:糊精:蔗糖=0.452:0.518:0.030.结论 优选的制剂工艺条件稳定、可行,可为抗下肢静脉血栓颗粒的生产提供依据.

为优选适于挤出搓圆法制备临方浓缩水丸的复合辅料种类和配比,并探究各辅料在临方浓缩水丸制备过程中的影响作用,该研究首先以"零辅料"临方浓缩水丸制备技术中适宜充当"辅料"的纤维料和粉性料中药为对标物料,以粉体物理性质中对软材物理性质影响较大的吸水性能和转矩流变性为依据,确定复合辅料的种类;进一步采用D-最优混料试验设计方法选出最优复合辅料的配比.为了证明最优复合辅料的通用性,选取3个出膏率分别为低、中、高的中药复方对最优配比进行验证;并以丸剂成型质量的4个参数为指标,探究各辅料对临方浓缩水丸成型的影响.优化得到的复合辅料种类及最佳配比为糊精-微晶纤维素-低取代羟丙纤维素1∶2∶4,采用该复合辅料制备临方浓缩水丸工艺稳定,丸剂成型质量好,适用范围广.其中糊精充当稀释剂,同时会加快丸剂的出条速度;MCC主要起黏合剂的作用,增加丸条的内聚性和黏性;L-HPC作为吸水剂和崩解剂,可以吸收、容纳浓缩液的水分,同时具有强崩解作用.

目的 优化四氢姜黄素脂质制剂处方.方法 考察四氢姜黄素在不同类型脂质处方中的溶解度和溶出度,以确定适宜的处方类型,采用D-最优混料设计考察不同处方在简化体外消化试验中四氢姜黄素时间-浓度曲线的曲线下面积(AUC),探索不同载药量对脂解条件下制剂体外性能的影响.结果 最佳条件为蓖麻油 7.6%,吐温 80 80%,Transcutol HP 12.4%,载药处方具有体外消化试验中最大的释放曲线AUC.最佳载药量为 60%饱和载药量,即 213 mg/g.结论 该方法稳定可靠,预测性好,可用于四氢姜黄素脂质制剂处方.

目的 以挥发油成分为油相、水煎液为水相制备升清解毒微乳凝胶,并对其进行处方优化和质量评价.方法 采用伪三元相图法优选微乳处方,再采用D-最优混料设计优化处方,通过单因素法筛选凝胶基质及用量,并对升清解毒微乳凝胶进行质量评价.结果 优化后的升清解毒微乳凝胶呈金黄色、半透明、均一稳定的黏稠状半固体,有轻微花椒油气味,均匀细腻,易于涂展,pH值为(6.54±0.08),黏度为(15.33±0.15)Pa·s.处方组成:水相3.49 g,油相0.11 g,EL-35 0.27 g,1,2-丙二醇0.13 g,卡波姆940 0.4 g,三乙醇胺0.5 g.结论 优化后的微乳凝胶制备工艺稳定可行,初步质量评价符合皮肤外用制剂的要求.

探寻成分或处方间的最优配比是药物制剂研究的一个重要方向之一.近年来,D-最优混料设计被广泛应用于药物制剂的研究,通过合理选择试验点,全面、高效地优化药物制剂处方从而得到最优配比,以满足制剂成型工艺的要求.本文通过查阅文献,回顾了D-最优混料设计在国内外药物制剂研究中的应用情况,重点对其基本原理、步骤及适用性进行分析,为该方法在药物制剂研发中的合理应用提供参考.

目的 基于质量源于设计(QbD)理念优化沃诺拉赞片剂的处方与生产工艺参数.方法 以处方相关的关键质量属性(CQAs)作为响应,采用混料试验设计(MDoE)和方差分析(菱形钻石图)方法优化沃诺拉赞片剂的处方;以不同工艺步骤中对应的工艺相关CQAs作为响应,以单因素与全析因试验设计(FFDoE)相结合研究高风险工艺变量的最优值.以设计空间方法确定处方中辅料和工艺变量的控制范围.结果 确定最优处方(可接受范围)为D-甘露醇71.5％(64％～86％),微晶纤维素20％(10％～30％),高取代羟丙基纤维素1.3％(0.6％～2.0％),交联羧甲基纤维素钠5.7％(1.1％～5.7％),富马酸0.5％(0.5％～2.5％),硬脂酸镁1.0％(0.5％～1.5％).确定关键工艺参数最优值(可接受范围)为原辅料混合时间3 min(2～4 min);湿法制粒时间4 min(4～6 min);颗粒干燥温度50℃(40～60℃),干燥时间40 min(30～50 min)和物料厚度0.85 cm(0.55～1.15 cm);颗粒整粒筛目数24目(20～30目);压片速度定为10000片/小时(5 000～10 000片/小时),压片压力8kg,压片运行时间在80min以内.结论 优化的沃诺拉赞片剂处方组成合理.确定的生产工艺参数合理可行,工艺参数稳定可控.

目的:优化阿德福韦酯片处方,并考察其体外溶出度.方法:以填充剂用量(X1,%)、崩解剂用量(X2,%)和黏合剂用量(X3,%)为影响因素,以脆碎度(Y1,%)、崩解时限(Y2,min)、阿德福韦酯30 min溶出度(Y3,%)为评价指标,采用D-最优混料试验设计法对阿德福韦酯片处方进行优化;采用f2相似因子法比较阿德福韦酯片仿制制剂和参比制剂的体外溶出行为相似性;通过高温、高湿、光照试验初步评价仿制制剂的稳定性.结果:阿德福韦酯片的最优处方组成为:填充剂一水乳糖用量占片重67.0%、崩解剂交联羧甲基纤维素钠占片重8.0%,黏合剂预胶化淀粉占片重12.0%,制备的片剂脆碎度较低、崩解时限较短、药物溶出度高.阿德福韦酯片仿制制剂和参比制剂在4种溶出介质中的溶出相似因子f2均大于50.影响因素试验结果要求本品应防潮保存.结论:通过D-最优混料试验设计法优化得到的阿德福韦酯片处方与参比制剂体外溶出一致性良好,制备工艺可行,能够满足制剂大生产的要求.

目的:采用D-最优混料设计优化三叶片处方,并对各因子的作用进行分析.方法:以磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶的用量为考察因素,分别以流化床制粒所得颗粒的颗粒量、松密度以及片剂的崩解时限、抗张强度为指标.选用合适的数学模型预测最优处方,并对最优处方进行验证.结果:磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶最优处方配比为23.1％∶0.8％∶3.1％∶2.5％,且可知各项辅料因子所发挥的不同作用.结论:D-最优混料设计可用于三叶片的处方优化,建立的数学模型可以分析出多因素对多指标不同程度的影响,且具有较准确的预测性.

目的 建立地榆皂苷自乳化药物传递系统的制备方法并对其进行质量评价.方法 通过溶解度试验、辅料配伍、三元相图中形成乳剂区域面积的大小和D-最优混料实验设计来筛选地榆皂苷自乳化药物传递系统的处方组成和比例,以载药量、粒径和多分散系数为评价指标,对油相、表面活性剂和助表面活性剂的用量进行考察.最后以成乳的外观形态、粒径、多分散系数、Zeta电位和体外溶出度为评价指标,评价其质量.结果 得到地榆皂苷自乳化药物传递系统最优处方为ObleiqueCC497-聚山梨酯20-Transcutol P(0.25:0.45:0.30),载药量23.93 mg/g,平均粒径为(207.92±2.13) nm,Zeta电位为(38.84±0.18) mV.体外释放结果表明,地榆皂苷自乳化药物传递系统的释药速率极显著地高于地榆皂苷原料药.结论 首次建立了地榆皂苷自乳化药物传递系统,工艺合理可行,质量稳定.

为增加复方甘草汤中挥发油的溶解度,提高其治疗慢性湿疹的疗效,该实验拟将其制成微乳制剂.以挥发油为微乳油相,提取液为微乳水相,通过绘制伪三元相图得到微乳区域面积与体系的最大容水比,进而确定表面活性剂和助表面活性剂的种类以及二者的质量比Km.以微乳粒径、有效成分皮肤滞留量为指标,采用D-最优混料设计法对微乳处方进行优化,进而考察了优选处方的体外释药行为.结果显示,微乳中表面活性剂和助表面活性剂分别选择聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween-80)和无水乙醇效果最好;Km为1时,形成微乳区域面积最大;提取液质量浓度为0.5 g·mL-1时,对微乳的粒径分布影响最小.优选处方为9.4％ Tween-80,9.4％无水乙醇,1.0％薄荷油,80.2％的0.5 g·mL-1提取液,所制得微乳黏度较小、稳定性良好,药物皮肤滞留量较高;体外释放实验结果表明,微乳对于甘草酸、甘草苷具有一定的缓释作用,基本达到了课题预期目的.