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短肋胸廓发育不良3型两个家系的遗传学分析
编辑人员丨5天前
目的:对2例疑似短肋胸廓发育不良的胎儿进行致病变异鉴定和临床分型。方法:在获取知情同意后,对引产胎儿进行全面检查,记录其临床表型。用常规酚-氯仿法提取胎儿皮肤组织及其父母外周血样的基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)对其进行检测,对候选致病性变异进行Sanger测序家系验证;用VarCards在线软件分析变异的致病性,结合Swiss-PdbViewer预测变异对蛋白质三级结构的影响。结果:两例胎儿均携带 DYNC2H1基因的复合杂合变异。胎儿1为c.515C>A(p.Pro172Gln)和c.5983G>A(p.Ala1995Thr),胎儿2为c.5920G>T (p.Gly1974*)和c.9908T>C(p.Ile3303Thr)。两例胎儿的亲代均携带杂合变异。 结论:DYNC2H1基因的复合杂合变异很可能是两例胎儿的遗传学病因,二者均被确诊为SRTD3型。
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编辑人员丨5天前
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DYNC2H1基因杂合突变致短肋多指综合征Ⅲ型的1例家系表型及突变分析
编辑人员丨5天前
孕妇31岁,孕2产0,夫妻双方平素身体健康,非近亲婚育,无抽烟、酗酒等不良嗜好,无特殊家族史。该孕妇第一胎于孕24周时发现胎儿四肢短小、胸廓窄、双肾实质回声增强等异常,遗传学检查提示无创DNA呈低风险,羊水染色体核型未见异常,后在随访过程中因胎儿四肢及胸廓进行性生长发育不良而引产,引产后另见胎儿双手及双足多指(趾)。
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编辑人员丨5天前
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21例产前超声高度怀疑先天性骨骼系统畸形胎儿的遗传学分析
编辑人员丨5天前
目的:探讨产前超声提示骨骼系统畸形胎儿的遗传学病因。方法:回顾性纳入2019年1月至2020年8月就诊于河南省人民医院医学遗传研究所的产前超声高度怀疑胎儿骨骼系统畸形的孕妇21例(孕妇和配偶均无骨骼系统畸形),抽取羊水/脐带血、孕妇及其配偶外周血,行染色体核型分析、染色体微阵列分析或全外显子组测序,并对全外显子组测序检出的“致病性”“可疑致病性”“临床意义未明”变异行Sanger测序验证。采用描述性统计分析总结骨骼系统畸形胎儿的遗传学病因。结果:染色体核型分析检出染色体异常5例(21-三体4例,18-三体1例)。染色体微阵列分析检出拷贝数变异异常1例(16p11.2微缺失综合征)。全外显子组测序检出单基因病10例,累及8个基因( SGMS2、FGFR3、 DYNC2H1、 WDR35、 TBX5、 COL2A1、 FGFR2、ALPL);检出14个基因变异,包括7个数据库未报道过的新变异( DYNC2H1基因c.8129T>A、c.7126G>A、c.10307_10320del、c.2641G>T, WDR35基因c.3085G>A、c.491G>A, COL2A1基因c.1070G>T)。 结论:对于孕妇和配偶均无骨骼系统畸形但产前超声检查高度怀疑先天性骨骼系统畸形的胎儿,遗传因素是其先天性骨骼系统畸形的重要原因,主要包括染色体异常、拷贝数变异异常和单基因病。
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编辑人员丨5天前
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1个 DYNC2H1基因变异导致的短肋多指综合征Ⅲ型家系的遗传学分析
编辑人员丨5天前
本文报道1个连续3次妊娠早孕期超声均提示胎儿四肢短小家系的遗传学分析。取第2次妊娠引产胎儿组织行染色体核型分析及全外显子组测序,结果提示 DYNC2H1基因存在EX64-EX83 Del及c.8190G>T杂合变异。实时荧光定量聚合酶链反应及Sanger测序验证2个变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲,前者为疑似致病性变异,后者为临床意义未明变异。综合病史及变异基因特点,高度怀疑胎儿为常染色体隐性遗传的复合杂合变异导致的短肋多指综合征Ⅲ型。第3次妊娠胎儿引产后采用实时荧光定量聚合酶链反应和Sanger测序进行验证,结果与第2次妊娠胎儿一致。由于第2、3次妊娠胎儿表型相似,提示 DYNC2H1基因EX64-EX83 Del及c.8190G>T杂合变异可能是该家系短肋多指综合征Ⅲ型的致病变异。
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编辑人员丨5天前
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DYNC1H1基因尾部新发变异导致单纯运动症状的SMALED 1例报道
编辑人员丨5天前
脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是一种以脊髓前角细胞变性为特征的遗传性神经肌肉疾病,患者表现为先天性或极早发病的静态或缓慢进行性对称性肌肉无力和萎缩,严重时可因呼吸衰竭死亡 [1]。SMA主要为常染色体隐性遗传,由 SMN1基因7号和(或)8号外显子纯合缺失/突变引起,罕见常染色体显性遗传。显性遗传时主要影响下肢,称为下肢明显型脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy with lower extremity predominant,SMALED),由 DYNC1H1、 BICD2和 TRPV4等基因突变所致 [2]。本文报道1例携带 DYNC1H1基因尾部罕见位置C.628C>G;p.H210D突变的SMALED 1型患者,该位点笔者检索国内外数据库未见报道,相关内容总结如下。
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编辑人员丨5天前
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短肋多指综合征3型2个家系的 DYNC2H1基因检测及产前诊断
编辑人员丨5天前
目的:对2例短肋多指综合征3型(short rib polydactyly syndrome type Ⅲ,SRPSⅢ)的胎儿进行产前诊断,明确其发病的分子遗传学病因。方法:应用二代测序技术(next generation sequencing,NGS)对2015年8月和2020年6月于郑州大学第一附属医院就诊的2个患病胎儿(先证者)进行遗传性骨病226个相关致病基因检测。发现可疑致病位点后,对家系成员进行Sanger双向测序验证分析。确定致病变异后,对家系1的高危胎儿进行产前诊断。结果:2个SRPS Ⅲ家系均发现了 DYNC2H1基因变异,其中家系1先证者携带 DYNC2H1基因c.5881A>G(p.Lys1961Glu)纯合变异,父母分别为携带者;家系2先证者 DYNC2H1基因存在c.10606C>T(p.Arg3536*)和c.8954T>G(p.Val2985Gly)复合杂合变异,分别来自父亲和母亲。2个家系均符合常染色体隐性遗传, DYNC2H1基因c.5881A>G(p.Lys1961Glu)、c.8954T>G(p.Val2985Gly)为首次报道的疑似致病性变异。产前诊断结果显示家系1胎儿(Ⅱ-7)未见 DYNC2H1基因c.5881A>G(p.Lys1961Glu)变异,孕妇选择继续妊娠,分娩后取脐带血行基因检测,结果与产前基因诊断结果一致。 结论:DYNC2H1基因变异是这2个家系的致病原因。
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编辑人员丨5天前
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同患两种罕见遗传病患儿9例的临床与遗传学特点
编辑人员丨5天前
目的:分析同患两种罕见遗传病患儿的临床特征。方法:回顾性分析2021年1月至2022年2月北京大学第一医院确诊的同患两种罕见遗传病的患儿病例资料,总结其临床及遗传学特征。结果:9例患儿中男6例、女3例,末次就诊或随访年龄为5.0(2.7,6.8)岁,主要临床表现包括运动发育落后、智力发育落后、表观畸形、骨骼异常等。例1~4均为男性,表现为步态异常、跑跳差,血清肌酸激酶明显增高,遗传学分析证实为DMD基因致病性变异所致的Duchenne型或Becker型肌营养不良,同患另1种遗传病,分别为原发性肥大性骨关节病、脊髓性肌萎缩症、脆性X综合征、脑海绵状血管瘤3型。例5~9分别为COL9A1基因相关多发性骨骺发育不良6型和NF1基因相关神经纤维瘤病Ⅰ型,COL6A3基因相关Bethlem肌病和WNT1基因相关成骨不全症ⅩⅤ型,Turner综合征(45,X0/46,XX嵌合体)和TH基因相关Segawa综合征,22q11.2微重复综合征和DYNC1H1基因相关常染色体显性遗传下肢受累脊髓性肌萎缩症1型,ANKRD11基因相关KBG综合征与IRF2BPL基因相关神经发育障碍伴倒退、运动异常、语言丧失和癫痫。Duchenne型肌营养不良最多见,6种常染色体显性遗传病为新生杂合致病性变异所致。结论:存在两种罕见遗传病的患儿临床表型复杂,当患儿临床特征及病情变化不能用一种罕见遗传病解释时,需考虑可能同时存在其他罕见遗传病,并注意新生致病性变异所致的常染色体显性遗传病。基于核心家系的全外显子组测序联合多种分子遗传学检测有助于遗传病的精准诊断。
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编辑人员丨5天前
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DYNC2H1基因变异致短肋骨胸廊发育不全3型1例
编辑人员丨5天前
孕妇,女,25岁,G1P0,夫妻双方非近亲结婚,否认家族史、不良孕产史,平素身体健康,无不良嗜好,不吸烟酗酒,无不良接触史。于2020年11月(第1胎)停经16 + w进行孕中期常规产前超声检测,结果显示:双顶径2.8 cm,头围10.6 cm,腹围8.0 cm,股骨长0.6 cm,肱骨长0.6 cm。超声孕龄:14 +6 w。头部颅骨强回声环、大脑半球、脑中线、侧脑室、颅后窝池可见;双侧侧脑室脉络丛回声不均。脊柱朝后,显示不清。胸部心脏结构异常,腹部部分脏器、脐带腹壁入口可见;双上肢肱骨短小,双侧尺桡骨、指骨未见异常。超声诊断,四肢骨发育异常,考虑成骨发育不全的可能,心脏结构异常,左侧单脐动脉,双侧侧脑室脉络丛回声不均,考虑胎儿为多发畸形。建议引产并建议夫妻双方及胎儿做相关染色体及基因检测。征得孕妇知情同意及郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(KS-2018-KY36),引产后留取胎儿皮肤组织及父母外周血进行家系全外显子组检测。
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编辑人员丨5天前
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动力蛋白轻链LC8-1型在肺腺癌中的表达、作用机制和临床价值
编辑人员丨5天前
目的:探讨动力蛋白轻链LC8-1型(DYNLL1)在肺腺癌(LUAD)中的表达、作用机制和临床价值。方法:本研究为实验研究。从TCGA数据库中收集539例LUAD组织和59例癌旁正常肺组织的DYNLL1 mRNA测序数据,收集GTEx数据库中的正常肺组织样本增加对照样本量(共347例正常肺组织)。收集LUAD患者的临床特征包括年龄、性别、吸烟史、TNM分期和临床分期。选取2020年1月至2022年12月于河北省胸科医院行手术切除的40例LUAD患者为研究对象,收集手术过程中切除的LUAD组织和癌旁正常肺组织用于免疫组织化学检测DYNLL1蛋白表达。通过最小 P值法确定DYNLL1的高表达组和低表达组。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,分析DYNLL1表达对LUAD患者总生存期(OS)、疾病特异性生存期和无进展生存期的影响。采用单因素和多因素Cox回归分析LUAD患者OS的影响因素。通过GEPIA基因表达谱动态分析数据库获取LUAD中与DYNLL1显著相关的前100个基因的表达情况,并进行基因本体论(GO)和京都基因和基因组数据库(KEGG)富集分析,进一步通过FunRich软件进行功能富集分析。应用TIMER数据库对DYNLL1进行免疫浸润分析和泛癌中的表达分析。通过TCGA数据库中LUAD的表达数据分析DYNLL1表达与甲基转移酶的关系。通过DiseaseMeth version 2.0在线数据库对DYNLL1在LUAD组织中的甲基化水平进行分析。利用MEXPRESS在线数据库分析DYNLL1相关甲基化位点。使用String数据库分析DYNLL1的蛋白质-蛋白质相互作用。 结果:相比正常组织,DYNLL1 mRNA在多种实体肿瘤组织中均高表达(均 P<0.05)。TCGA数据库、TCGA和GTEx数据库中,LUAD组织的DYNLL1 mRNA水平均高于正常肺组织(均 P<0.05)。免疫组织化学检测显示,DYNLL1主要定位于细胞质或细胞核。DYNLL1蛋白在LUAD组织中的高表达率高于癌旁正常肺组织[80.0%(32/40)比40.0%(16/40), χ2=13.33, P<0.001)]。男性、T分期为T2+T3+T4期、N分期为N1+N2+N3期、临床分期为Ⅲ期+Ⅳ期LUAD患者的DYNLL1 mRNA表达水平高于女性、T分期为T1期、N分期为N0期、临床分期为Ⅰ期+Ⅱ期患者(均 P<0.01)。DYNLL1高表达组和低表达组的总体生存曲线、疾病特异性生存曲线和无进展生存曲线显示,低表达组的生存状态均优于高表达组( HR分别为1.902、1.863、1.662,均 P<0.001)。多因素Cox回归分析显示DYNLL1是LUAD患者OS的影响因素( HR=1.467,95% CI:1.041~2.068, P=0.029)。GO富集分析、KEGG富集分析和FunRich软件功能富集分析显示,DYNLL1可能通过调节细胞周期调控LUAD的发生发展。DYNLL1 mRNA表达与B淋巴细胞( r=-0.261, P<0.001)、CD8 + T淋巴细胞( r=0.105, P=0.020)、CD4 + T淋巴细胞( r=-0.137, P=0.002)和树突状细胞( r=-0.178, P<0.001)具有相关性,与CD19、CD1C、CD2、CD3E、CD4、CD79A、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、ITGAX和NRP1具有相关性。3种甲基转移酶(DNMT1、DNMT3A和DNMT3B)在高表达组和低表达组之间的差异均有统计学意义。LUAD组织中DYNLL1甲基化水平高于正常肺组织( P=0.007)。在DYNLL1的DNA序列中发现了6个甲基化位点。与DYNLL1相互作用的蛋白质包括DYNLRB1、BCL2L11、DYNC1I2、DYNC1I1、WDR34、DYNLT1、DYNC1H1、WDR60、STRN4和MOB4。 结论:DYNLL1在LUAD组织中高表达,可能通过调节细胞周期、参与免疫细胞浸润过程和甲基化等对LUAD的发生发展产生影响,与患者的不良预后密切相关。
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编辑人员丨5天前
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DYNC1H1基因相关下肢明显型脊髓性肌萎缩症1型患儿4例分析
编辑人员丨5天前
目的:探讨细胞质动力蛋白1重链1(DYNC1H1)基因相关下肢明显型脊髓性肌萎缩症(SMALED)1型患儿的临床特征及基因变异特点。方法:收集2018年12月至2021年5月北京大学第一医院收治的经基因检测发现DYNC1H1基因致病性变异的4例SMALED1型患儿病例资料,均除外已知与运动发育落后相关的其他基因变异,回顾性分析临床表现和基因型特点。结果:4例患儿中男3例、女1例,起病年龄分别为1岁、1日龄、1日龄和4月龄,确诊年龄分别为4岁10月龄、9月龄、5岁9月龄和3岁1月龄。临床表现均存在下肢为主的肌无力、肌萎缩,2例合并足畸形,1例合并早期非进展性关节挛缩,1例合并髋关节脱位,1例合并智力障碍。4例患儿均发现DYNC1H1基因新生杂合错义变异,根据美国医学遗传学与基因组学学会评级为可能致病和致病性变异,其中p.R598C、p.P776L、p.Y1109D变异已报道,p.I1086R变异尚未见文献报道。结论:对于婴儿期出现不明原因下肢肌无力、肌萎缩、关节挛缩及足畸形、上肢运动能力保留、伴或不伴智力障碍,运动能力缓慢进展者,需考虑SMALED1型可能,必要时完善DYNC1H1基因检测。
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编辑人员丨5天前
