目的:分析程序性死亡配体1(PD-L1)在晚期肺腺癌活检标本中的表达，及其对驱动基因(EGFR)阳性肺癌患者靶向治疗的影响。方法:本研究为病例对照研究，采用非随机抽样的方法收集上海交通大学医学院附属瑞金医院(北部院区)2021年1月至12月诊断为ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者共80例。PD-L1抗体检测选用22C3及配套检测平台，PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥1%为阳性，≥50%为强阳性；肺癌驱动基因检测选用突变扩增系统-聚合酶联反应法9基因联检，包括EGFR、KRAS、ALK、ROS、MET、RET、BRAF、HER2及PIK3CA。随访在本院接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的30例EGFR基因敏感突变患者直至疾病进展，随访时间不小于6个月。结果:在晚期肺腺癌活检标本中PD-L1表达阳性病例(TPS≥1%)占比32.50%(26/80)，PD-L1强阳性病例(TPS≥50%)占比15%(12/80)。肺癌驱动基因突变的总阳性率75%(60/80)，其中EGFR基因突变占比57.50%(46/80)，KRAS基因突变占比8.75%(7/80)，ALK、ROS及MET基因突变占比6.25%(5/80)。PD-L1在驱动基因突变者中阳性检出率26.67%(16/60)，在驱动基因野生型者中阳性检出率50.0%(10/20)，差异有统计学意义( χ2＝3.72， P＝0.027)。PD-L1在肺癌常见驱动基因EGFR、KRAS、融合基因(包括ALK、ROS和MET)阳性病例中检出率分别为26.09%(12/46)、28.57%(2/7)和60.00%(3/5)。30例EGFR敏感突变患者接受了一线EGFR-TKI治疗，PD-L1表达阳性组的中位无进展生存期(PFS)较表达阴性组PFS缩短(2个月比11个月， P＝0.018)。 结论:PD-L1在肺癌驱动基因野生型中检出率更高。在不同驱动基因突变型中，以融合基因阳性病例中检出率较高，但有待更大样本验证。伴PD-L1表达的EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗有更高的原发耐药风险。

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，2020年全球肿瘤流行统计显示肺癌病死率排名第一，发病率位居第二[1]。肺癌分为非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(smallcell lung cancer, SCLC)两大类，其中NSCLC约占80%～85%[2,3]。放射治疗(radiotherapy, RT)是NSCLC的主要治疗手段之一，主要用于不能手术切除的局部晚期患者的根治放疗、手术切除的部分患者的术后放疗(如R1切除)、晚期患者的姑息放疗，以及不能手术的早期患者的立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)。肺癌治疗过程中，约77%病例需要接受放射治疗[4]。对于驱动基因阴性(如EGFR、ALK野生型)NSCLC患者，免疫治疗为首选。多项随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)显示，以CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)显著延长NSCLC患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总体生存期(overall survival, OS)，NCCN、ESMO、CSCO指南都推荐ICIs作为NSCLC的标准治疗[5]。放射治疗联合免疫治疗(radiotherapy was combined with immunotherapy, iRT)逐渐成为研究热点，放疗可以杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，上调PD-L1表达，招募CD8＋ T细胞，使冷肿瘤变为热肿瘤，对免疫治疗有增强作用。免疫治疗可增强放疗诱导的免疫激活，清除放射野外转移病灶，增强放疗远隔效应，出现1＋1>2的效应[6,7]。放疗联合免疫治疗已在驱动基因阴性NSCLC的不同分期有所研究，但仍存在较多困惑待解决，本文进行论述如下。

目的:研究病灶最大径≤1 cm肺腺癌患者EGFR、ALK及ROS1基因状态.方法:收集2013年1月至2020年10月经华东医院病理科确诊为肺腺癌且病灶最大径≤1 cm,并行表皮生长因子受体(epidermal growth factor recep-tor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)和(或)原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS1)检测的患者的临床病理资料,回顾性分析其EGFR、ALK、ROS1基因状态及其临床病理学特点.结果:纳入1 232例病灶最大径≤1 cm肺腺癌患者,平均年龄54岁,男性387例,女性845例;多发病灶患者只选1个病灶.本组原位腺癌182例(14.8%),微浸润性腺癌778例(63.1%),浸润性非黏液性腺癌249例(20.2%),浸润性黏液腺癌23例(1.9%).43.1%(352/817例)存在EGFR基因突变,其中46.9%(165/352例)为21L858R突变,40.6%(143/352例)为19Del突变,0.9%(3/352例)为18G719X/20S768I和21L858R/20S768I双突变.原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性非黏液性腺癌、浸润性黏液腺癌患者的EGFR突变率分别为31.0%(40/129)、42.0%(208/495)、58.4%(104/178)、0(0/15).23.1%(3/13例)同一患者不同病灶EGFR突变检测结果不同(13例先后发生肺腺癌2灶,其中2例首次术后病灶为19Del突变阳性,第2次手术病灶示EGFR野生型;1例首次术后病灶为EGFR野生型,第2次病灶显示21L858R突变型).EGFR位点突变率与组织学类型、年龄相关,>60岁年龄者及浸润性非黏液性腺癌者突变率高,而与性别、吸烟无关.1.9%(22/1168例)ALK基因重排阳性,浸润性非黏液性腺癌(5.2%)及≤60岁年龄组2.6%)患者中阳性率高,含实性成分的腺癌ALK重排阳性率(22.2%,4/18)明显高于浸润性非黏液腺癌的阳性率(5.2%,12/233)和不含实性成分的腺癌(1.1%,12/1095)(P<0.05),且与性别、吸烟无关.0.8%(6/795例)的患者ROS1基因重排阳性,阳性率与性别、年龄、吸烟、组织学类型无关.382例患者同时检测EGFR、ALK、ROS1,其中40.6%(155/382)的肿瘤含此三者中一种突变或基因重排,未发现其中两者或三者共存现象.结论:本次单中心研究显示,病灶最大径≤1 cm的肺腺癌中,微浸润腺癌占多数(63.1%);至少40%存在EGFR、ALK、ROS1三者之一基因突变或重排改变,三者均与性别、吸烟无关.EGFR突变以21L858R和19Del最常见,在>60岁的患者及浸润性非黏液性腺癌患者中发生率高.ALK重排阳性率在60岁以下的患者及含实性成分的腺癌中高.最大径≤1 cm肺脉癌病灶中ROS1重排阳性率低.同一患者不同病灶间的分子检测结果可存在差异,对于多发病灶有必要分别进行多分子检测.

目的:分析表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清微小RNA(miR)-499、miR-144-3p 变化,并评估其对预后的预测价值.方法:收集2018 年 1 月至 2020 年我院收治的 107 例 EGFR/ALK 野生型晚期 NSCLC 患者临床资料(NSCLC组),另取同期健康体检者107 例作为对照组,采用实时荧光RCR技术检测血清miR-499、miR-144-3p表达,比较其在两组中的差异,并评估不同临床病理特征晚期 NSCLC 患者血清 miR-499、miR-144-3p表达的变化;以出院时为随访起点,2023 年 1 月为截止时间,死亡为终点事件,以大于等于平均值作为高表达的标准,分别比较miR-499、miR-144-3p 高表达与低表达的晚期 NSCLC 患者预后生存率.结果:NSCLC组血清miR-499[(0.74±0.18)vs(1.05±0.20)]、miR-144-3p 相对表达量[(0.82±0.19)vs(1.22±0.21)]均低于对照组(P＜0.05).晚期NSCLC患者中,Ⅳ期患者血清miR-499[(0.64±0.17)vs(0.86±0.21)]、miR-144-3p 相对表达量[(0.71±0.16)vs(0.95±0.22)]低于ⅢB 及ⅢC 期者(P＜0.05),低分化者则低于中高分化者[(0.63±0.16)vs(0.85±0.21),(0.70±0.15)vs(0.94±0.22),P＜0.05].晚期NSCLC患者随访时间为4～56 个月,中位随访时间 34 个月,血清 miR-499 高表达者生存率明显高于低表达者(P＜0.05),血清miR-144-3p高表达者生存率明显高于低表达者(P＜0.05).结论:miR-499、miR-144-3p在EGFR/ALK野生型晚期 NSCLC 患者血清中呈低表达,Ⅳ期及低分化者表达更低,且表达水平对预后生存率有一定预测价值.

目的 探讨SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的临床病理学特征.方法 回顾性分析12例SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的临床病理学特征,行HE及免疫组化染色,并复习相关文献.结果 12例标本中根治标本6例,穿刺标本6例,患者平均年龄65岁,男性11例,女性1例.其中9例有长期吸烟史.眼观:肿瘤最大径1～6.8 cm,均为灰白色肿物,伴有坏死和出血.镜下见肿瘤均由弥漫一致的大圆细胞构成,成片分布,填充肺泡腔式生长,可见坏死及核分裂象.免疫表型:肿瘤细胞CK及CK7均弥漫阳性,vimentin、TTF-1、NapsinA、CgA、CD34、ALK、ROS1、NUT 均阴性,INI-1均阳性,Hep Par1均不同程度阳性.除1例腺鳞癌(鳞状细胞癌区域SMARCA4阳性)外,其余11例肿瘤细胞SMARCA4均完全阴性.1例肿瘤细胞CD56、Syn少量阳性,1例SALL4少量阳性,其余肿瘤细胞上述标志物均阴性.3例部分肿瘤细胞p63及p40阳性,余肿瘤细胞均阴性.4例肿瘤细胞SOX2阳性.2例p53为突变型,其余为野生型.7例CK5/6不同程度阳性.9例Ki-67增殖指数＞70％,3例增殖指数为20％～30％.分子检测均未检出ALK及EGFR基因突变.11例患者获得随访,随访时间5～23个月,8例存活,3例死亡,中位生存时间为15个月.结论 SMARCA4缺失型非小细胞肺癌是一种少见的肺癌类型,其预后好于胸部SMARCA4缺陷的未分化肿瘤,借助免疫组化有助于鉴别诊断.

患者男,65岁.因"频繁刺激性干咳1个月余"于2016年2月就诊于海南省人民医院.CT扫描见右肺门区占位,伴下肺不张,双肺多发结节,右侧胸腔积液,考虑肺癌伴双肺多发性转移;颅脑、腹部扫描未见异常.纤支镜活检病理示:(右肺)低分化鳞癌.诊断为右肺鳞癌Ⅳ期.于2016年3月至2016年4月行NP方案化疗2个周期,化疗后出现4度骨髓抑制,评效为疾病稳定(stable disease,SD).为提高患者疗效于2016年5月行GP方案,但再次出现4度贫血伴粒缺性发热.考虑到患者无法耐受联合化疗,于2016年7月行多西他赛单药化疗,但骨髓抑制仍然较为严重,患者因此拒绝继续化疗,末次化疗后评效为SD.2016年9月返院复查CT提示右肺门区病灶明显增大(图1A),患者仍拒绝化疗,EGFR及ALK基因检测结果均为野生型,在充分告知出血风险并经患者同意后于2016年9月开始试用小剂量阿帕替尼治疗250 mg/d,治疗1个月后复查CT示:右肺门区病灶明显退缩,病灶内出现厚壁空洞(图1B),余病灶略缩小,评效为部分缓解(partial re?sponse,PR),患者咳嗽明显缓解,无出血征象,不良反应为1度口腔黏膜炎,对症治疗可缓解,遂继续小剂量阿帕替尼治疗.右肺门区病灶保持稳定7个月(图1C,1D).2016年12月复查发现右肺上叶尖段新出现一团块影,其内亦存在空洞(图2A),PPD试验阴性,考虑右上肺新发转移瘤,评效为疾病进展(progression of disease,PD).考虑到患者新发转移病灶内空洞形成意味着抗肿瘤血管生成效应可能仍在持续,且患者症状控制较好,遂继续口服阿帕替尼治疗并将剂量上调至500 mg/d.患者于2017年3月复查见右肺上叶转移病灶空洞壁变薄(图2B),余病灶稳定,无新发病灶.患者生存质量佳,评效为治疗获益,目前仍继续口服阿帕替尼治疗.加量后不良反应为1度血压升高.

目的 分析新疆本地维吾尔族肺癌患者的临床病理特征,了解该民族肺癌的分布特点及差异.方法 收集新疆医科大学附属肿瘤医院2005年1月1日至2014年12月31日就诊的558例维吾尔族肺癌患者,对患者的临床分期、病理类型、驱动基因等临床资料进行对比分析及随访.结果 男女比例1.37:1,女性和城市维吾尔族肿瘤患者中腺癌最多,而男性、有吸烟史和乡镇患者中鳞癌和小细胞肺癌居多;小细胞肺癌患者3年生存率最低,腺癌最高;21.8％(65/298)患者存在EGFR基因突变,多见于不吸烟、腺癌、女性患者;6.9％(11/l59)患者存在EML4-AL基因融合,多表达于腺癌、不吸烟或既往有吸烟史,同时无EGFR突变患者;Ⅳ期EGFR基因突变患者与EGFR野生型患者总生存期(OS)差异无统计学意义(P=0.597).Ⅳ期EML4-ALK基因融合患者与EML4-ALK基因未融合患者总生存期差异无统计学意义(P=0.941).结论 维吾尔族肺癌患者在临床特征、病理类型、流行病学分布及驱动基因方面有其特点.病理类型和分期是影响维吾尔族NSCLC患者预后的独立因素.

目的·评价DCVAC/LuCa联合培美曲塞/卡铂治疗Ⅳ期非小细胞肺癌患者的安全性.方法·将20例首次诊断为非鳞性、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)野生型、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阴性或未知的Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为试验组(n=10)和对照组(n=10).试验组患者接受培美曲塞/卡铂化学治疗(4～6个周期),在第3周期联合DCVAC/LuCa治疗,之后培美曲塞单药联合DCVAC/LuCa维持;对照组采用培美曲塞/卡铂化学治疗(4～6个周期),之后培美曲塞单药维持.评估患者疗效并统计治疗过程中患者发生的不良事件.结果·DCVAC/LuCa回输剂量与无进展生存期呈正相关(r=0.773,P=0.009).2组患者治疗后的不良反应主要表现为白细胞减少、血红蛋白降低等化学治疗相关不良事件.所有的不良事件按照常见不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.03版分级均为1级或2级,没有4级毒性或治疗相关死亡.试验组患者中,有1例患者在树突状细胞(dendritic cell,DC)回输后出现Ⅰ级非感染性发热和Ⅱ级全身疼痛,未经治疗恢复正常.结论·Ⅳ期非小细胞肺癌患者应用DCVAC/LuCa安全性较高,耐受性良好.

目的 探究非小细胞肺癌化疗敏感性与棘皮动物微管相关类蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-aLK)融合基因、表皮生长因子受体(EGFR)、KRaS及c-MET基因状态的相关性.方法 选取2015年1月—2018年1月在江西省宜春市人民医院就诊的非小细胞肺癌患者资料,根据肺局部淋巴结转移情况,参照第8版肺癌TNM分期,入组Ⅲ期b至Ⅳ期患者96例.采用ARMS血浆EGFR、aLK、KRaS、c-MET基因突变分析方法,对外周血循环肿瘤DNA中目标基因状况进行检测.结果 EGfR突变患者化疗总有效12例,有效率为24％;EGFR野生型患者中包括16例肺腺癌患者和30例肺鳞癌患者,化疗总有效21例,有效率为45.65％;两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义(P>0.05).aML4-aLK融合突变患者化疗总有效4例,有效率100％;无aML4-aLK融合突变患者化疗总有效28例,有效率30.77％,两组化疗有效率差异有统计学意义(P<0.05),两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义(P>0.05).KRaS突变患者均肺腺癌患者,化疗总有效6例,有效率75％;88例KRaS无突变患者化疗总有效27例,有效率30.68％,两组化疗有效率差异有统计学意义(P>0.05);两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异有统计学意义(P>0.05).c-MET突变患者化疗总有效2例,有效率12.5％(2例/16例);c-MET无突变患者化疗总有效31例,有效率38.75％;两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 EML4-aLK、KRaS和MET基因的状态均影响患者的化疗效果.

近年来非小细胞肺癌(non-small celllung cancer , NSCLC) 治疗进展主要体现以下两个方面:一是，对有明确驱动基因患者，进入个体化精准治疗时代:EGFR 、ALK 、ROS-l 、C-MET 等驱动基因突变/融合相应靶点的小分子抑制剂已成为这类患者的首选一线治疗;二是，对无明确驱动基因患者，免疫检查点抑制剂的免疫治疗:细胞程序死亡受体l( PD- l)及其配体(PD-L1 )抑制剂已被FDA 批准用于无驱动基因突变/融合(野生型)PD-L1表达～50％ 患者的一线治疗;化疗与免疫检查点抑制剂的联合已成为无驱动基因突变/融合(野生型)PD-L1表达<50％ 患者的标准一线治疗。2018 年免疫治疗是NSCLC 治疗最为耀眼的进展，使某些类型的晚期NSCLC 患者5 年生存率提高到16％ ，有望成为慢性病，是继分子靶向治疗后的又一革命性改变。