目的:提高对家族性噬血细胞综合征（FHL）的认识，重视基因检测对FHL诊断的重要性。方法:回顾性分析2021年2月兰州大学第一医院收治的1例FHL患者临床诊治经过。对患者及其家庭成员进行FHL相关基因检测，并对其家庭成员进行遗传学分析。结果:患者为25岁女性。患者的父亲和妹妹均有致病性UNC13D（p.R273*）单个等位基因突变，且均无FHL表现，患者母亲有意义未明UNC13D（P.R414L）的杂合突变，亦无FHL表现，而患者在合并已知的致病基因UNC13D（p.R273*）和意义未明的UNC13D（P.R414L）等位基因杂合突变时发生FHL。给予2个周期DEP方案化疗后，患者病情稳定，在第3个周期化疗过程中，患者出现发热，考虑原方案耐药，调整为HLH-1994方案后患者疾病缓解。后长期口服卢可替尼维持治疗，建议行异基因造血干细胞移植，家属拒绝，后患者病情复发抢救无效死亡。结论:FHL是常染色体隐性遗传病，UNC13D等位基因不同形式的杂合突变可导致FHL；对于FHL患者，由于免疫功能缺陷，极易反复被感染诱发噬血细胞综合征，应在化疗缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植。

目的:探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(pHLH)患儿的临床特点及其家系的基因突变特征。方法:选择2016年11月至2017年1月于郑州大学第一附属医院儿内科确诊的3例pHLH患儿为先证者，并且以先证者及其16例家系成员为研究对象。对先证者进行血常规、凝血功能、血清铁蛋白、自然杀伤(NK)细胞、可溶性CD25，以及骨髓细胞形态学检查。对先证者及家系成员进行HLH相关基因突变检查。根据HLH-94方案和HLH-2004方案对先证者进行治疗。回顾性分析3例先证者的病史和相关检查结果、诊断、治疗及转归。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果:①患儿1，女性，4个月，因"发热7 d，发现血小板减少6 d"于2016年11月4日至本院就诊，临床表现为发热，肝、脾大。血常规结果示三系明显降低。骨髓检查示镜下可见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。头颅MRI示桥脑右后份、左侧桥小脑结合臂、双侧基底节区、左侧丘脑、双侧额顶枕叶多发异常信号，脑实质发育欠饱满，双侧额颞部蛛网膜下腔增宽。脑脊液检查结果示：总蛋白、白蛋白值均增高。HLH相关基因检测及家系分析结果示：患儿1的RAB27A基因第5外显子c.272delA(p.Asp91ValfsTer11)(杂合)，第3外显子c.121delA(p.Thr41GlnfsTer44)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿1确诊为Griscelli综合征(GS)-2相关HLH合并中枢神经系统病变。按照HLH-2004方案规律治疗1 ＋个月后，病情未缓解，经患儿监护人放弃治疗后出院。②患儿2，男性，8岁，因"发热27 d"于2016年11月14日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾和颈部淋巴结大。血常规结果示三系明显降低。纤维蛋白原值降低，NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。EB病毒(EBV)-DNA为1.42×10 6 copies/mL。颈部淋巴结活检病理及免疫组化结果符合霍奇金淋巴瘤(HL)(混合细胞型)诊断。HLH相关基因突变及家系分析结果示：患儿2的PRF1基因第2外显子c.65delC(p.Pro22ArgfsX29)(杂合)和错义突变c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿2确诊为家族性pHLH(FHL)、HL(混合细胞型)、EBV感染。患儿2接受HLH-94方案治疗后，病情获得初步控制，此后采用HL方案化疗，病程2 ＋个月时，病情加重后死亡。③患儿3，男性，13岁，因"当地医院初诊确诊HLH，间断发热4 ＋个月"于2017年1月5日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾大。生化检测结果示甘油三酯水平增高，纤维蛋白原值降低。骨髓检查结果示偶见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，CD107a脱颗粒功能降低。颈部淋巴结活检病理结果示淋巴结反应性增生。HLH相关基因突变家系分析结果示：患儿3的PRF1基因第2外显子c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，来源于其父亲。患儿3确诊为FHL。患儿3于外院治疗效果不佳，于本院接受HLH-2004方案治疗27 d，病情控制后出院，建议行造血干细胞移植(HSCT)。此后，患儿未再返院复查，总病程7个月时FHL复发后死亡。 结论:对初诊淋巴结大伴EBV感染的pHLH患儿，应及早行淋巴结活检。对淋巴结大伴NK细胞活性和CD107a脱颗粒功能检测结果异常者，应进行HLH相关基因突变检测，以尽早确诊及治疗，提高pHLH患儿生存率。在此基础上，对pHLH患儿进行家系相关基因突变分析，可为遗传咨询提供依据。

目的:探讨成年人原发性噬血细胞综合征（HPS）的临床特征及治疗效果。方法:回顾性分析南方医科大学第三附属医院2017年7月收治的1例成年原发性HPS患者的资料，并复习相关文献。结果:患者为53岁女性，既往无基础病史，以反复高热为主要表现，STXBP2（FHL5）突变阳性，根据噬血性淋巴组织细胞增多症（HLH）-2004标准诊断为HPS。给予HLH-2004方案治疗，效果良好，随访至2021年5月，总生存时间45个月。结论:非典型原发性HPS及迟发性原发性HPS较罕见，临床症状较轻，仅以反复高热为表现，需尽快完善HPS基因突变检测以明确诊断、及早治疗。

4个半LIM1结构域蛋白(four and a half LIM domains 1，FHL1)，也称为骨骼肌LIM蛋白1，是一个高表达于骨骼肌和心肌的多功能蛋白，人体其他组织如卵巢、肾脏、肺等中也可观察到部分FHL1蛋白表达 [1,2,3]。研究发现FHL1蛋白位于成熟骨骼肌肌节的I带和M线上，可能具有转录因子、细胞骨架支架以及生物机械应激反应等生理功能 [4,5,6,7]。 FHL1基因突变可能导致多种不同类型的肌病，如还原体肌病(reducing body myopathy，RBM)、X连锁显性遗传肩胛骨腓骨肌病(X-linked dominant scapuloperoneal myopathy，XSPM)、X连锁肌病伴体位性肌萎缩(X-linked recessive myopathy with postural muscle atrophy，XMPMA)和Emery-Dreifuss肌营养不良(Emery Dreifuss muscular dystrophy，EDMD)等 [8,9,10]。该基因突变较为罕见，相关的临床表型异质性较大，临床诊断具有极大的挑战性。北京协和医院神经内科曾收治1例 FHL1基因突变相关遗传性肌病患者，现总结分析其临床表现及家系特点，希望提高临床医师对该病的认识。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种危及生命的炎症综合征，不同于儿童患者，成人患者多数无明确的家族性HLH（FHL）基因缺陷，约50%伴有潜在肿瘤性疾病，其中血液系统肿瘤（HM）最常见。成人HM患者中HLH发生率约1.0%，淋巴瘤患者中可达2.8%。HLH-2004诊断标准的制定主要针对儿童FHL，对于HM-HLH的适用性尚不清楚。HM累及骨髓、脾脏，或肿瘤细胞分泌可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）时可能导致诊断扩大化。HLH评分系统HScore来自于回顾性研究，虽然针对成人HLH制定，但未纳入sCD25，且HM在非HLH患者中比例偏低，限制了其在HM-HLH诊断中的应用。为了改善并简化HM患者的HLH诊断，该研究回顾性分析了来自美国、日本和以色列6个中心的共225例成人HM患者的资料，其中65%为疑似HLH，35%为常规检测。根据是否符合HLH-2004标准，分为HLH组和非HLH组，应用分类和回归树以及受试者工作特征曲线，确定最有用的诊断和预后参数，并优化实验室临界值。结果显示，sCD25(>3 900 U/ml)和铁蛋白(>1 000 μg/L)联合升高时最能识别HLH-2004定义特征（灵敏度84%，特异度81%），将该组合称为优化的HLH炎症（OHI）指数。OHI指数在不同类型的HMs中均可高度预测死亡风险（ HR=4.3，95% CI：3.0～6.2）；在应用OHI指数评估HM患者死亡风险时，一部分高死亡风险患者根据HLH-2004/HScore标准并未被诊断为HLH。

目的:探讨1例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)患者的遗传学病因，并对其家系成员进行基因变异分析。方法:选取2021年8月3日因"发热7 +h"就诊于厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)的1例家族性FHL男性患者(出生35日)作为研究对象。应用全外显子组测序(WES)技术对先证者及其父母进行致病变异筛查。根据先证者的临床表型，确定候选变异，并通过Sanger测序进行验证。 结果:WES结果显示先证者存在 PRF1：c.67_71delinsGCCC及c．65delC变异，Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。其中c.67_71delinsGCCC为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4)，c.65delC为已知的致病变异(PVS1+PM2_Supporting +PM3_Strong+PP4)。 结论:PRF1基因c.67_71delinsGCCC及c.65delC复合杂合变异可能是该噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的遗传学病因。新变异的检出拓展了 PRF1基因的变异谱。

目的:总结 FHL1基因变异致晚发型还原体肌病的临床、肌肉病理和基因变异特点，提高临床医师对还原体肌病的认识。 方法:详细收集2021年12月就诊于焦作市人民医院的1个还原体肌病家系中先证者的临床、肌肉病理和磁共振成像资料，并对先证者和其儿子进行基因检测和家系验证。结果:先证者为女性，59岁，临床表现主要为进行性、非对称性肢体无力和肌萎缩。先证者母亲、一姐和一弟有类似症状。先证者肌电图提示肌源性合并神经源性损害。肌肉磁共振成像提示病变主要累及大腿和小腿的后组肌群，臀大肌亦有受累。肌肉病理检查结果显示病变肌纤维内可见嗜伊红颗粒状包涵体和镶边空泡，以及肌原纤维结构紊乱和异常蛋白沉积。基因检测发现患者存在 FHL1基因p.C150S杂合变异。 结论:晚发型还原体肌病以进行性、非对称性肢体近端肌无力为特征，部分可累及肢体远端肌肉和臀大肌。肌肉病理检查可见多种肌原纤维肌病特征性的病理改变，基因检测发现 FHL1变异是确诊的重要依据。

目的:探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）患儿基因型与临床特征的相关性。方法:回顾性研究。选择2015年11月至2020年10月就诊于北京儿童医院的38例原发性HLH患儿为研究对象，分别将患儿分为破坏性突变组和非破坏性突变组，家族性HLH（FHL）组和非FHL组，细胞脱颗粒功能受损组和非脱颗粒功能受损组，分析不同组间患儿的临床特点及实验室、功能学检查结果的差异。组间比较采用秩和检验或χ2检验。结果:38例患儿男23例、女15例，发病年龄2.5（0.1~13.7）岁。PRF1（13例，34%）和UNC13D（12例，32%）基因突变检出率最高。基因型与临床表型关联性分析结果提示，携带破坏性基因突变的患儿（25例）发病年龄小于非破坏性突变组患儿（13例）［1.0（0.1~9.0）比4.0（0.4~13.4）岁， Z=-2.711， P=0.007］。家族性HLH患儿（26例）的中枢神经系统受累和抽搐发生率高于非家族性HLH患儿（12例）［62%（16/26）比2/12，χ2=6.631， P=0.015；54%（14/26） 比 2/12，χ2=4.656， P=0.040］。脱颗粒通路受损组患儿（29例）可溶性CD25（sCD25）［38 444（2 393~44 000）比15 304（1 620~36 937）ng/L， Z=2.634， P= 0.008）、胆红素［23.5（6.3~126.4）比6.0（3.6~31.0）μmol/L， Z=2.992， P=0.003）、干扰素γ（IFN-γ）［20.7（0~248.7）比 11.9（2.6~21.0） ng/L， Z=2.156， P=0.031］、白细胞介素10（IL-10）［20.7（4.3~2 500.0）比11.8（4.0~88.0） ng/L， Z=2.210， P= 0.027］均高于非脱颗粒通路受损组患儿（9例），而中性粒细胞计数［0.5（0.1~8.0）×10 9 比 1.0（0.9~2.3）×10 9/L， Z=-3.197， P=0.001］、铁蛋白［1 133（78~10 452）比 3 048（630~37 900）μg/L， Z=-2.407， P=0.016］、乳酸脱氢酶［410（188~1 254）比599（389~3 147）U/L， Z=-2.489， P=0.013］明显低于非脱颗粒通路受损组。 结论:在原发性HLH患儿中PRF1和UNC13D基因突变最常见。携带破坏性基因突变的患儿发病年龄较早；家族性HLH患儿更易出现中枢神经系统受累及抽搐；脱颗粒通路受损患儿sCD25、胆红素及IFN-γ、IL-10水平较高。

目的:探讨1例扩张型心肌病(DCM)患儿的临床表型及遗传学特征。方法:收集2020年4月28日就诊于郑州儿童医院的1例患儿的临床资料，并对其进行家系全外显子组测序(trio-WES)，对候选变异进行Sanger测序验证。以" FHL2"作为关键词，检索1997年1月1日至2021年10月31日PubMed数据库收录的文献，同时在ClinVar数据库中检索 FHL2变异作为补充支持，分析基因变异与临床特征的对应关系。 结果:患儿为女性，就诊时为5月龄，临床特征为左心室增大、收缩功能减低。基因测序发现其 FHL2基因存在杂合错义变异c.391C>T(p.Arg131Cys)，其父母未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南，c.391C>T(p.Arg131Cys)被升级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3+PP5)。通过文献检索，共发现10例 FHL2基因变异的患者，其中6例表现为DCM，2例表现为肥厚型心肌病(HCM)，2例表现为不明原因猝死(SUD)。变异位于FHL2蛋白LIM 3结构域的患者均表现为HCM，位于LIM 0 ~ 2、LIM 4结构域者则主要表现为DCM。 结论:FHL2基因杂合错义变异c.391C>T(p.Arg131Cys)可能是患儿DCM的原因。上述发现强调了trio-WES在疾病诊断和遗传咨询中的重要性。

目的:探讨家族性噬血细胞综合征（FHL）继发皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）的临床特点及基因突变情况。方法:选取2012年6月河南省儿童医院收治的1例FHL继发SPTCL患儿为研究对象，回顾性分析其临床特征、疾病演变过程、基因突变及遗传学特点，并复习相关文献。结果:患儿有UNC13D纯合突变伴STXBP2杂合突变，父母及兄长UNC13D为杂合突变。给予HLH-2004方案规律化疗，4年后疾病复发，二次化疗缓解1年后继发SPTCL，给予SMILE方案化疗后行异基因造血干细胞移植，至截稿前无病生存。结论:对儿童噬血细胞综合征应及时完善相关基因检测，以明确原发病诊断。FHL可继发SPTCL，化疗联合异基因造血干细胞移植可能是目前唯一的治愈途径。