目的:提高对家族性噬血细胞综合征（FHL）的认识，重视基因检测对FHL诊断的重要性。方法:回顾性分析2021年2月兰州大学第一医院收治的1例FHL患者临床诊治经过。对患者及其家庭成员进行FHL相关基因检测，并对其家庭成员进行遗传学分析。结果:患者为25岁女性。患者的父亲和妹妹均有致病性UNC13D（p.R273*）单个等位基因突变，且均无FHL表现，患者母亲有意义未明UNC13D（P.R414L）的杂合突变，亦无FHL表现，而患者在合并已知的致病基因UNC13D（p.R273*）和意义未明的UNC13D（P.R414L）等位基因杂合突变时发生FHL。给予2个周期DEP方案化疗后，患者病情稳定，在第3个周期化疗过程中，患者出现发热，考虑原方案耐药，调整为HLH-1994方案后患者疾病缓解。后长期口服卢可替尼维持治疗，建议行异基因造血干细胞移植，家属拒绝，后患者病情复发抢救无效死亡。结论:FHL是常染色体隐性遗传病，UNC13D等位基因不同形式的杂合突变可导致FHL；对于FHL患者，由于免疫功能缺陷，极易反复被感染诱发噬血细胞综合征，应在化疗缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植。

目的:探讨UNC13D及MYO5A基因突变的原发性噬血细胞综合征的发病机制。方法:对2022年1月28日解放军联勤保障部队第九四〇医院收治的1例UNC13D及MYO5A基因突变的成年噬血细胞综合征患者的相关实验室检查、其近亲属的基因图谱及治疗预后进行回顾性分析，并复习相关文献。结果:患者最终诊断为原发性噬血细胞综合征，经噬血淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）-2004方案化疗2次，与其胞哥HLA配型为半相合，考虑其胞哥携带噬血相关基因，不宜选做供者，无其他适合亲缘供者。遂转外院拟行异基因造血干细胞移植，电话随访未行异基因造血干细胞移植，死亡。结论:原发性噬血细胞综合征基因突变为其诊断的金标准，原发性噬血细胞综合征可能存在双基因遗传模式，病毒感染造成的免疫紊乱与遗传因素等多因素的共同作用可能导致原发性噬血细胞综合征的发病。

目的:提高对成年人原发性噬血细胞综合征（HPS）合并侵袭性自然杀伤细胞白血病（ANKL）的认识。方法:回顾性分析南方医科大学南方医院惠桥医疗中心2017年10月收治的1例疑似原发性HPS合并ANKL成年病例的临床资料，并复习国内外相关文献。结果:患者，男性，21岁，持续发热，血细胞减少，脾大，纤维蛋白原低，铁蛋白显著升高，骨髓存在噬血细胞，自然杀伤（NK）细胞活性减低，可溶性CD25升高，流式细胞术检测NK细胞表达异常，存在家族性溶酶体转运调节因子（LYST）、UNC13D基因缺陷，疑似原发性HPS合并ANKL。给予4个疗程EPOCH+PEG-Asp（依托泊苷、地塞米松、长春地辛、环磷酰胺、多柔比星脂质体、培门冬酶）方案化疗，西达苯胺20 mg、2次/周维持治疗，无关全相合造血干细胞移植。随访35个月，疾病持续缓解。结论:成年人HPS即使存在继发性病因，仍有必要行相关基因筛查以避免误诊。HPS合并ANKL患者病情进展迅速，早期病死率高，确诊后宜尽早采用EPOCH+PEG-Asp方案诱导治疗及异基因造血干细胞移植。

目的:探讨新生儿噬血细胞综合征(neonatal hemophagocytic syndrome，N-HPS)的临床及实验室检查特点，提高对N-HPS的认识。方法:回顾性分析西安市儿童医院2013年1月至2019年1月7例N-HPS患儿病例资料。并以"淋巴组织细胞增多症"、"噬血性"、"巨噬细胞活化综合征"、"婴儿"、"新生"、"hemophagocytic"、"lymphohistiocytosis"等为关键词，分别对中国期刊全文数据库、万方数据库、国家科技图书文献中心、中国科技论文在线、生物医学文献数据库、Web of Science、Embase数据库自建库至2019年8月收录的文献进行检索，总结N-HPS临床及实验室检查特点。结果:本院7例患儿中男6例，女1例，足月儿5例，有阳性家族史1例；6例以发热为首发症状，6例肝脾肿大或肝大，3例合并呼吸道感染；7例有高铁蛋白血症，6例有低纤维蛋白原和(或)高三酰甘油血症，其他表现有外周血两系及以上血细胞减少、自然杀伤细胞活性下降、骨髓细胞中噬血现象、可溶性CD25活性升高等；单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染2例；PRF1基因突变1例。7例予免疫球蛋白及对症支持治疗，2例HSV感染患儿予阿昔洛韦治疗；最终治愈3例，死亡4例。共纳入21篇文献，包括24例N-HPS患儿，平均发病日龄5.1 d，发热21例，低体温1例；肝大、脾大、外周血两系及以上血细胞减少各20例；20例行铁蛋白检查，升高19例，17例>1 000 μg/L；噬血现象18例；低纤维蛋白原和(或)高三酰甘油17例；10例行自然杀伤细胞活性检查，下降6例；8例行可溶性CD25活性检查，升高7例；转氨酶升高12例，胆汁淤积5例。病毒感染7例(其中HSV感染3例)，细菌感染5例。自身抗体系列阳性4例。基因异常4例，其中PRF1基因突变3例，UNC13D基因突变1例。24例患儿最终治愈12例，死亡9例，好转2例，1例治疗及预后不详。结论:N-HPS常见临床表现有发热、肝脾大，可累及多个系统，病因与PRF1基因突变、细菌或病毒感染有关，病死率较高。实验室检查可见外周血细胞减少、噬血现象及铁蛋白升高。治疗以免疫球蛋白和(或)糖皮质激素为主，同时治疗原发病。

目的:观察门冬酰胺酶、脂质体阿霉素、依托泊苷和甲泼尼龙（L-DEP）方案挽救治疗难治性EB病毒感染诱发的原发性噬血细胞综合征（EBV-pHLH）的有效性和安全性。方法:回顾性病例总结。以2016年1月至2022年6月就诊于首都医科大学附属北京儿童医院的4例难治性EBV-pHLH患儿为研究对象，收集L-DEP方案治疗前后的临床及实验室资料，分析L-DEP方案治疗EBV-pHLH患儿的有效性及安全性。结果:4例患儿中女3例、男1例，年龄0.8~7.0岁，PRF1基因复合杂合突变2例，UNC13D基因杂合突变1例，ITK基因纯合突变1例。在L-DEP方案化疗前，所有患儿均有贫血和可溶性CD25升高，3例存在中性粒细胞和血小板计数减少，3例铁蛋白水平升高，3例纤维蛋白原水平下降，1例甘油三酯水平明显升高。在接受1~2个疗程L-DEP方案化疗后，3例获得缓解，包括完全缓解（1例）和部分缓解（2例），另1例未缓解。3例缓解患儿血细胞计数、可溶性CD25、甘油三酯、纤维蛋白原、白蛋白水平均有所恢复。4例患儿均在完成L-DEP方案化疗后接受造血干细胞移植，其中长期生存3例。4例患儿均未出现严重的化疗不良反应，主要不良反应为骨髓抑制、感染、胰腺炎，除1例接受紧急移植患儿死于重症感染外，另3例患儿均存活。结论:L-DEP方案可以作为EBV-pHLH患儿安全有效的挽救治疗方案，为患儿顺利接受造血干细胞移植提供宝贵机会。

目的:探讨家族性噬血细胞综合征（FHL）继发皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）的临床特点及基因突变情况。方法:选取2012年6月河南省儿童医院收治的1例FHL继发SPTCL患儿为研究对象，回顾性分析其临床特征、疾病演变过程、基因突变及遗传学特点，并复习相关文献。结果:患儿有UNC13D纯合突变伴STXBP2杂合突变，父母及兄长UNC13D为杂合突变。给予HLH-2004方案规律化疗，4年后疾病复发，二次化疗缓解1年后继发SPTCL，给予SMILE方案化疗后行异基因造血干细胞移植，至截稿前无病生存。结论:对儿童噬血细胞综合征应及时完善相关基因检测，以明确原发病诊断。FHL可继发SPTCL，化疗联合异基因造血干细胞移植可能是目前唯一的治愈途径。

目的:探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）患儿基因型与临床特征的相关性。方法:回顾性研究。选择2015年11月至2020年10月就诊于北京儿童医院的38例原发性HLH患儿为研究对象，分别将患儿分为破坏性突变组和非破坏性突变组，家族性HLH（FHL）组和非FHL组，细胞脱颗粒功能受损组和非脱颗粒功能受损组，分析不同组间患儿的临床特点及实验室、功能学检查结果的差异。组间比较采用秩和检验或χ2检验。结果:38例患儿男23例、女15例，发病年龄2.5（0.1~13.7）岁。PRF1（13例，34%）和UNC13D（12例，32%）基因突变检出率最高。基因型与临床表型关联性分析结果提示，携带破坏性基因突变的患儿（25例）发病年龄小于非破坏性突变组患儿（13例）［1.0（0.1~9.0）比4.0（0.4~13.4）岁， Z=-2.711， P=0.007］。家族性HLH患儿（26例）的中枢神经系统受累和抽搐发生率高于非家族性HLH患儿（12例）［62%（16/26）比2/12，χ2=6.631， P=0.015；54%（14/26） 比 2/12，χ2=4.656， P=0.040］。脱颗粒通路受损组患儿（29例）可溶性CD25（sCD25）［38 444（2 393~44 000）比15 304（1 620~36 937）ng/L， Z=2.634， P= 0.008）、胆红素［23.5（6.3~126.4）比6.0（3.6~31.0）μmol/L， Z=2.992， P=0.003）、干扰素γ（IFN-γ）［20.7（0~248.7）比 11.9（2.6~21.0） ng/L， Z=2.156， P=0.031］、白细胞介素10（IL-10）［20.7（4.3~2 500.0）比11.8（4.0~88.0） ng/L， Z=2.210， P= 0.027］均高于非脱颗粒通路受损组患儿（9例），而中性粒细胞计数［0.5（0.1~8.0）×10 9 比 1.0（0.9~2.3）×10 9/L， Z=-3.197， P=0.001］、铁蛋白［1 133（78~10 452）比 3 048（630~37 900）μg/L， Z=-2.407， P=0.016］、乳酸脱氢酶［410（188~1 254）比599（389~3 147）U/L， Z=-2.489， P=0.013］明显低于非脱颗粒通路受损组。 结论:在原发性HLH患儿中PRF1和UNC13D基因突变最常见。携带破坏性基因突变的患儿发病年龄较早；家族性HLH患儿更易出现中枢神经系统受累及抽搐；脱颗粒通路受损患儿sCD25、胆红素及IFN-γ、IL-10水平较高。

目的:探讨胎儿期发病的家族性噬血淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）的临床特点及基因诊断。方法:回顾性分析首都儿研所附属儿童医院2019年9月收治的1例胎儿期发病的FHL新生儿的临床资料。以“fetus”“neonate”“familial hemophagocytic lymphohistiocytosis”为关键词检索Pubmed数据库，以“家族性噬血细胞综合征”为关键词检索中国知网及万方数据库，检索时间均为建库至2021年1月3日。总结国内外胎儿期发病的FHL的病例特点。结果:（1）本例患儿，胎龄39周 +3宫内发现脾肿大、腹腔内游离液及脑室增大，生后出现发热、呼吸急促、肝脾肿大、皮肤淤斑淤点、淋巴结肿大，伴三系下降、肝功能异常、铁蛋白及甘油三酯升高、纤维蛋白原减低。CD107a激发试验示自然杀伤细胞的脱颗粒功能降低（ΔCD107a<5%）。骨髓穿刺涂片见噬血细胞。患儿 UNC13D基因存在复合杂合突变：c.118-308C>T和c.3002T>C，患儿确诊为FHL3型。入院后予地塞米松及环孢素化疗、对症治疗，未予造血干细胞移植，生后52 d死亡。（2）共检索纳入15篇胎儿期发病的FHL的相关文献，共20例患儿，并和本例患儿进行汇总分析，发现FHL患儿胎儿期以胎儿水肿、肝脾肿大为主要表现，可伴胎儿窘迫、羊水增多等，生后可出现发热、呼吸困难、皮疹及中枢神经系统受累等。实验室及影像学检查结果符合噬血淋巴组织细胞增生症的诊断标准。目前报道的胎儿期发病的FHL基因突变类型为 PRF1基因突变（FHL2型）和 UNC13D基因突变（FHL3型），可分别检测到穿孔素和颗粒酶表达减低。目前以地塞米松、环孢素、依托泊苷等化疗及对症治疗为主，也有孕晚期对胎儿行宫内化疗及生后造血干细胞移植等治疗的报告。4例患儿宫内死亡，后期随访13例患儿于生后不同时间死亡，4例患儿存活。存活的患儿中最大随访至12岁。 结论:胎儿期发病的FHL早期表现不典型，病死率极高，诊治难度大。临床发现胎儿水肿或肝脾肿大，且鉴别诊断困难时，除考虑溶血、感染、自身免疫和遗传代谢性疾病外，还应注意与FHL鉴别。可借助免疫学技术和基因测序的方法以早期诊断、早治疗，从而改善预后。

目的:探讨原发性噬血细胞综合征（HLH）患者的临床和基因突变特征及对预后的影响。方法:回顾性选取2013年1月至2022年12月首都医科大学附属北京友谊医院收治并确诊的63例病历资料完整的原发性HLH患者为研究对象，分析患者的临床及实验室特征、基因突变特征、功能学特征、治疗转归及预后。随访截至2023年6月30日，中位随访时间［ M（ Q1， Q3）］为47（21，76）个月。采用Kaplan-Meier生存曲线分析总生存率，采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素。 结果:63例原发性HLH患者包括男35例，女28例，中位发病年龄［ M（ Q1， Q3）］为 17（7，27）岁。初诊时临床表现主要为发热（93.7%，59/63）、脾大（87.3%，55/63）、噬血现象（65.1%，41/63）、肝大（52.4%，33/63）及中枢神经系统受累（38.1%，24/63），39例患者（61.9%）初诊时合并EB病毒感染。PRF1和UNC13D基因突变最常见（74.6%，47/63），PRF1基因最常见的变异位点是c.1349C>T，UNC13D基因最常见的变异位点是c.2588G>A。76.2%（48/63）患者自然杀伤细胞活性减低，52.7%（29/55）患者细胞毒细胞脱颗粒功能减低或缺如。脱颗粒相关基因缺陷的原发性HLH患者中，79.2%（19/24）存在脱颗粒功能受损。1年、3年总生存率分别为74.8%、66.7%。多因素Cox比例风险回归模型分析显示，外周血EB病毒拷贝数≥10 000拷贝/ml（ HR=3.523，95% CI：1.418~8.757， P=0.007）是影响预后的危险因素。 结论:原发性HLH患者初诊时临床表现主要为发热、脾大、噬血现象、肝大及中枢神经系统受累；PRF1和UNC13D基因是最常见的突变基因；外周血高拷贝数EB病毒感染是影响预后的危险因素。

目的:探讨一例Ⅲ型家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type Ⅲ，FHL-3)家系的致病变异及临床特点。方法:对1例确诊为FHL-3的患儿及其家系成员进行回顾性分析，通过家系全外显子及相邻内含子测序对先证者进行筛查，并对候选变异进行Sanger测序验证。以健康对照和患者的基因组DNA为模板，构建包含 UNC13D基因第23外显子、第23内含子和第24外显子的野生型和变异型minigene真核表达质粒。采用脂质体法用携带minigene的质粒转染HEK293T细胞，通过实时定量PCR检测minigene的剪接情况。 结果:家系分析和临床诊断提示先证者患有常染色体隐性遗传的FHL-3。测序发现其 UNC13D基因存在c.118-308(IVS1)C>T和c.2298+1(IVS23)G>A变异，经Sanger测序验证分别来自父亲和母亲，构成复合杂合变异，判断为致病性。Minigene实验证实 UNC13D基因c.2298+1(IVS23)G>A变异可导致第23外显子跳跃(-207nt)，产生截短蛋白。 结论:UNC13D基因c.118-308(IVS1)C>T和c.2298+1(IVS23)G>A可能是该FHL-3家系的致病变异，可导致 UNC13 D mRNA低表达和pre-mRNA的异常剪接。