目的:探讨全基因组、高分辨率染色体微阵列分析(CMA)技术在先天性心脏病(CHD)婴幼儿遗传病因学诊断中的应用价值。方法:回顾性分析2016年1月至2018年12月在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科住院并接受CMA检查的130例先天性心脏病婴幼儿的临床资料。患儿均按照美国Affymetrix公司CytoScan HD技术平台的标准操作流程行全基因组CMA检测，结果采用ChAS(chromosome ana-lysis suite染色体分析套件)软件及相关的生物信息学方法分析。根据CHD患儿是否合并心外异常分为孤立型CHD组和综合征型CHD组；根据CHD患儿解剖学特点对2组患儿CHD表型进行分类，分为简单型CHD组和复杂型CHD组。结果:在130例行CMA的CHD婴幼儿中，共在53例患儿中检出60个有临床意义的拷贝数变异(CNVs)，总体检出率为40.8%(53/130例)，其中32例(24.6%)患儿的致病性CNVs<10 7 bp。检出染色体微缺失/重复综合征29例(54.7%)，其中最常见的为22q11.2微缺失综合征、Williams-Beuren综合征及Wolf-Hirschhorn综合征。孤立型CHD组致病性CNVs检出率为42.8%(30/70例)，综合征型CHD组致病性CNVs检出率为38.3%(23/60例)，差异无统计学意义( P＝0.60)。简单型CHD致病性CNVs检出率为34.4%(20/58例)，复杂型CHD致病性CNVs检出率为45.8%(33/72例)，差异无统计学意义( P＝0.19)。通过基因型与表型分析，发现 SUZ12、 DGCR6、 YWHAE、 CRKL、 LZTR1、 DLG1、 ADAP2、 TBX6基因是与CHD相关的候选致病基因。 结论:CMA在婴幼儿CHD中具有重要的应用价值，推荐CMA作为CHD婴幼儿临床一线遗传学检测技术，无论哪种类型CHD均应接受CMA检测。

目的:探讨染色体微阵列分析(CMA)和家系全外显子组测序(trio-WES)对于颈项透明层(NT)增厚胎儿的诊断价值。方法:选择2018年6月至2020年6月因妊娠11~13 +6周超声筛查提示胎儿NT≥3.0 mm在乌鲁木齐市妇幼保健院就诊的62例孕妇作为研究对象，将其分为NT 3.0 ~ <3.5 mm组( n＝33)和≥3.5 mm组( n＝29)。抽取孕妇的羊水样本，进行染色体核型分析及CMA检测，并对15例CMA检测未见异常的样本进行trio-WES分析。用 χ2检验比较2组染色体异常的分布与NT厚度的相关性。 结果:62例产妇的中位年龄为29岁(22~41岁)，胎儿NT的中位厚度为3.4 mm(3.0~9.1 mm)，发现NT异常时的中位胎龄为13 +4周(11 +5~13 +6周)。染色体核型分析共检出12例非整倍体，1例衍生染色体，检出率为20.97%(13/62)。CMA共检出12例非整倍体、1例致病性拷贝数变异(CNV)和5例临床意义不明CNV，检出率为29.03%(18/62)。≥3.5 mm组胎儿的非整倍体检出率高于3.0~<3.5 mm组[3.03%(1/33) vs. 41.38%(12/29)， χ2 ＝ 13.698， P<0.001]。2组胎儿致病和临床意义不明CNV检出率差异无统计学意义( χ2 ＝ 0.028， P>0.05)。对15例CMA未见异常且不伴结构畸形的家系进行trio-WES分析，共发现6种基因变异，包括 SOS1: c．3542C>T(p.A1181V)和c.3817C>G(p.L1273V)杂合变异， COL2A1: c．436C>T(p.P146S)和c.3700G>A(p.D1234N)杂合变异， LZTR1: c．1496T>C(p.V499A)和 BRAF: c．64G>A(p.D22N)杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南，均评级为临床意义不明。 结论:NT增厚可在一定程度上提示胎儿染色体异常，可利用CMA与trio-WES技术对其进行产前诊断。

目的:总结亮氨酸拉链样转录调节因子1（leucine zipper like transcription regulator 1， LZTR1）基因变异所致Noonan综合征（Noonan syndrome，NS）的临床特征及遗传学特点。 方法:回顾性分析2021年1月因超声提示胎儿颈项透明层（nuchal translucency，NT）增厚及有不良孕产史来南方医科大学南方医院产前诊断中心行介入性产前诊断，家系全外显子测序（whole exome sequencing，WES）确诊为NS的家系的临床资料。以“努南综合征” “Noonan综合征”“亮氨酸拉链样转录调节因子1”“Noonan syndrome”及“ LZTR1”为关键词，检索PubMed、Web of Science、中华医学期刊全文数据库、中国知网数据库及万方数据知识服务平台自2013年1月至2022年10月收录的文献。总结和分析国内外报道的 LZTR1基因变异所致NS病例的临床表现及遗传学特点。对数据资料采用描述性分析。 结果:（1）病例资料：该家系WES并经Sanger测序验证发现家系先证者（Ⅱ-2）及胎儿（Ⅱ-3）均存在 LZTR1基因c.842C>T及c.2248G>A复合杂合变异，分别来自于父母。结合出生后先证者存在NS典型的特殊面容及身材矮小表型，诊断胎儿及先证者为常染色体隐性遗传NS患儿。孕妇因胎儿全身严重水肿，于妊娠22周终止妊娠。先证者就诊时3岁，存在NS典型的颅面部特征及身材矮小，后于外院儿科进行定期随访，应用重组人生长激素改善身高。4岁上幼儿园，可与小朋友正常交流及游戏。（2）文献回顾：检索并纳入95例 LZTR1变异相关NS病例，合并本例胎儿及先证者共97例，涉及79种不同变异位点，呈常染色体隐性遗传43例（44.3%），常染色体显性遗传54例（55.7%）。变异类型以错义变异最常见，无义变异及移码变异多见于复合杂合变异病例中。疾病累及多个器官系统，主要表现为颅面颈部异常、骨骼畸形、先天性心脏病、身材矮小，可合并发育迟缓、学习困难及智力障碍等。描述产前表型的病例18例（18.6%），其中16例 LZTR1变异呈常染色体隐性遗传；超声发现NT增厚11例，颈部水囊瘤7例，胎儿心包、胸腔积液4例，胎儿严重水肿2例，心血管异常11例。 结论:LZTR1变异所致NS为常染色体显性或隐性遗传病，临床表型谱广，相同基因型患儿疾病严重程度不一。超声提示胎儿NT增厚、颈部淋巴水囊瘤、羊水过多、胎儿水肿及先天性心脏缺陷等非特异性表现时应考虑NS的可能。产前识别有助于评估预后，并帮助其家庭做出临床决策。

目的:探讨努南综合征(NS)的临床特点及遗传学特征，以及采取重组人生长激素(rhGH)治疗NS患儿的疗效及安全性。方法:选择2021年1月至2023年2月于蚌埠医科大学第一附属医院确诊的患儿1～4及患者5为研究对象。其中，患儿1～4为儿童NS患儿，患儿3、4为胞兄弟，患者5为患儿3、4的母亲。因胞兄(患儿3)生长缓慢，胞兄弟(患儿3、4)及母亲(患者5)于本院儿童内分泌科进行家系基因检测，未对患儿4、患者5完善其他相关检查。对患儿1～3和患者5进行高通量测序，并且采用Sanger测序法验证，患儿4仅进行Sanger测序。采用回顾性研究方法，对患儿1～4及患者5的临床病例资料进行分析，包括临床表现、入院检查结果、基因检测结果、治疗与随访结果等。本研究遵循的程序符合蚌埠医科大学第一附属医院伦理审查委员会的规定，通过该委员会审查及批准(批准文号：2023YJS141)，并取得所有患者或其监护人的知情同意。结果:本研究患儿1～4及患者5的临床资料分析结果如下。①病史采集与体格检查结果：4例(患儿1～4)为男性，1例(患者5)为女性。4例(患儿1～4)有NS特殊面容，1例(患者5)无明显特殊面容；4例(患儿1～3与患者5)合并先天性心脏病(CHD)，其中患儿1合并肺动脉狭窄，患儿2合并动脉导管未闭与室间隔缺损，患儿3合并肺动脉狭窄与房间隔缺损，患者5合并房间隔缺损；患儿1～3合并身材矮小；患者5有双子宫、缺铁性贫血。②患儿1～3的实验室及影像学检查结果：患儿3胰岛素水平<2 mIU/L、胰岛素样生长因子(IGF)-1水平<25 ng/mL，均较正常值低，患儿1～3其余实验室检查结果，均未见异常；患儿3下丘脑、垂体MRI检查结果提示左侧颞极蛛网膜囊肿，患儿2脊柱轻度侧弯，患儿1～3其余影像学检查结果均未见异常。③基因检测结果：患儿1发生LZTR1基因c.851G>A(p.R284H)可能致病性变异，来源于父亲；患儿2发生LZTR1基因c.1943-256C>T致病性变异，其父母均为野生型；患儿3～4及患者5均发生SOS1基因c.1654A>G(p.R552G)致病性变异，患儿3～4该变异来源于其母亲(患者5)，患者5该变异来源不详。④治疗与随访结果：2例患儿(患儿1、3)采取重组人生长激素(rhHG)治疗后，身高增长速率与身高标准差(s)均较治疗前增加，IGF-1水平均较治疗前明显增高，甲状腺功能未见明显异常，未出现脊柱侧弯、头痛、关节疼痛等临床症状。患儿3出现暂时性空腹血糖受损。结论:NS可累及全身多个系统，主要临床表现为特殊面容、心脏缺陷、身材矮小，临床表现异质性大，易被临床误诊、漏诊。临床对合并特殊面容、身材矮小、心脏病变或其他脏器病变的患儿，应警惕NS可能。对合并身材矮小的NS患儿，采取rhHG治疗，可明显改善患儿身高。

患儿男性,9岁,因"活动耐力下降半年"入院,听诊心前区Ⅱ级收缩期杂音,心脏超声提示室间隔及左室壁非对称性肥厚,二尖瓣收缩期前向运动征阳性,基因检测提示LZTR1的2个变异,in-tron11 c.1261-2A＞C 判读为可能致病,exon15c.1648G＞A 判读为意义未明,提示Noonan综合征10型可能,予以"美托洛尔"联合"卡托普利"口服.治疗3个月随访左室流出道梗阻加重,返流压差超过50 mmHg,行心内膜射频消融术治疗,术后2个月患儿复查心脏超声提示室间隔肥厚较前改善,左室流出道梗阻缓解.

目的 对1例Noonan综合征10型(NS10)患儿进行临床特征和遗传学分析.方法 对患儿及其父母进行家系全外显子组(trio-WES)检测,采用生物信息学方法对基因变异进行危害性分析,预测变异蛋白结构功能,采用免疫印迹法检测变异蛋白的表达量.结果 患儿年龄为8岁9个月,临床表现为生长发育迟缓、先天性心脏病和特殊面容等.基因检测结果提示患儿亮氨酸拉链样转录调控因子1(LZTR1)基因发生杂合变异c.851G＞A(p.Arg284His)(NM_6767.4),其父亲携带该变异,母亲为野生型.Pubmed数据库和HGMD数据库未检索到相应变异的报道,属LZTR1基因新变异.SIFT、Polyphen-2和MutationTaster在线软件分析结果显示到LZTR1 c.851G＞A(p.Arg 284His)变异存在生物危害性.蛋白结构模型分析结果显示,LZTR1 c.851G＞A(p.Arg 284His)变异可导致LZTR1蛋白局部结构改变.免疫印迹法结果显示,与野生型LZTR1蛋白比较,变异型LZTR1蛋白的表达量降低了81.20％.结论 LZTR1基因c.851G＞A(p.Arg 284His)变异可能是NS 10的致病原因.

目的 探讨努南综合征(NS)患儿的临床表型与基因学特征,为疾病的早期诊治提供理论依据.方法 回顾分析2016年1月—2023年1月诊断的21例NS患儿的临床资料及基因检测结果,并对伴有矮小的患儿身高进行随访.结果 21例NS患儿中,男性13例,女性8例,平均确诊年龄为4.6岁(5d～14岁).21例患儿中,其中12例有特殊面容,11例患有先天性心脏病,9例伴矮身材,6例有喂养困难,3例伴骨骼系统发育异常,3例伴听力障碍,3例伴毛发稀疏,除经典表型外,部分患儿存在牙齿稀疏、脊柱侧弯、畏光、毛囊角化、癫痫、心律失常等少见表型.基因检测结果共发现7种变异基因,其中PTPN11 7例,BRAF4例,LZTR13例,SOS1 3例,KRAS2例,RAF11例,SHOC2 1例.其中发现1例合并频发房性心律失常患儿的基因为RAF1,3例伴毛发稀疏患儿中2例基因为RAF1、1例为SHOC2.3例携带LZTR1杂合变异患儿的临床表型仅表现为特殊面容、矮小.9例矮身材患儿给予rhGH治疗,平均治疗时间16.6月,平均身高由-3.62s提升到-3.21s.结论 全外显子组测序有助于NS患者的早期诊断;除了 NS的经典表型外,频发房性心律失常可能是RAF1突变型NS的一个新的表型谱,毛发稀疏可能是RAF1和SHOC2变异型NS的一个表型谱,LZTR1杂合变异患儿的表型轻微.NS患者短期内rhGH治疗效果尚可,尚未发现rhGH疗效与基因型的明确相关性.

目的 应用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)探讨胎儿室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)的病因.方法 选取248例产前超声提示为VSD伴或不伴其他结构畸形的胎儿,将其分为单纯VSD组、VSD合并其他心内异常组、VSD合并心外异常组(包括其他畸形和超声软指标异常)以及VSD合并心内外异常组.对所有胎儿进行常规染色体分析,对6例核型为异常者以及部分核型为正常者进一步进行CMA检测,随访所有胎儿的妊娠结局,对新生儿随访至1岁.结果 在248例胎儿中,共发现60例核型异常(包括50例数目异常、7例结构异常、3例嵌合体),检出率为24.2％.CMA检测明确了6例核型异常者衍生染色体的来源和性质,其中2例的缺失区段包含Wolf-Hirschhorn 综合征的关键区域,其中包含的WHSC1、LBX1、LDB3、BBS10等可能是先天性心脏病的候选致病基因.在143例核型正常的胎儿中,CMA在11例中发现了致病性拷贝数变异(copy number variants,CNVs),检出率为7.7％(11/143),其长度介于0.33～4.53 Mb,其中9例为已知的微缺失或微重复综合征,包括22q11.2微缺失综合征、17p11.2微缺失综合征(Smith-Magenis综合征)、17p13.3微缺失综合征(Miller-Dieker综合征)、1p36微缺失综合征、1q21.1微重复综合征和4q缺失综合征.其致病性CNVs所包含的可能与VSD相关的致病基因包括TBX1、LZTR1、FAT1、AKAP10、SKI、PRDM26、GJA5、ERCC4以及YWHAE.在CMA结果正常的新生儿中,48.4％的VSD在出生后1年内自然闭合.结论 CMA技术可将胎儿VSD的遗传学病因检出率提高7.7％,但不同组别的VSD胎儿之间致病性CNVs的检出率无明显差异.对于染色体核型正常的VSD胎儿,建议进一步行CMA分析.

目的 研究计算机辅助面部分析法(Face2Gene软件)对Noonan综合征面部特征的灵敏度、特异度,评估该软件在临床中的应用价值.方法 选择广东省人民医院心儿科2016年11月至2018年10月收治的经基因检测确诊为Noonan综合征患儿16例(男7例,女9例),对照组非Noonan综合征患儿83例(男39例,女44例),所有病例取正面照1张,通过Face2Gene软件对所有照片进行识别匹配,分析该软件在识别Noonan综合征中的灵敏度、特异度和正确度.结果 在16例Noonan综合征患儿分别检测到了BRAF、RAF1、PTPN11、LZTR1、RIT1五个致病突变基因;Face2Gene软件对Noonan综合征的检测灵敏度为100％,特异度为82％,准确度为85％.结论 Face2Gene软件对于Noonan综合征的分析识别的灵敏度高,可以帮助临床医生特别是基层医生快速筛查、识别Noonan综合征,大幅减低漏诊误诊率,具有重大的经济和社会价值.

施万细胞瘤病是神经纤维瘤病的第3种亚型,由于肿瘤多发且易复发,临床特征不明显,极易被误诊为2型神经纤维瘤病等疾病,给临床诊断和后续治疗带来挑战.研究发现,SMARCB1和LZTR1基因与其发病密切相关.本文报道了1例临床表现为全身多发包块、颅内有占位性病变的神经纤维瘤病患者,对其行颅内占位性病变切除术,术后病理学诊断为神经鞘瘤,取外周血行基因检测,结果显示LZTR1强阳性,符合施万细胞瘤病的诊断特点.