目的:探讨Legius综合征的临床表型和基因型特点。方法:回顾性分析郑州大学附属儿童医院神经内科2021年7月收治的1例表现为性早熟和皮肤散在咖啡牛奶斑患儿的临床资料，利用家系全外显子组测序对该家系进行遗传学分析，明确分子诊断，并复习相关文献总结该病临床特征。结果:先证者女性，10岁9个月，临床表现为颜面、躯干>5处直径大于5 mm的咖啡牛奶斑、腋窝雀斑，无虹膜Lisch结节及神经纤维瘤体征，8岁确诊中枢性性早熟；家系3人全外显子组测序提示先证者 SPRED1基因新发杂合无义突变c.751（exon7）C>T，p.Arg251Ter（p.Ter251 *）。检索文献发现：共报道88个 SPRED1基因致病性突变，包括移码突变（41/88）、无义突变（31/88）、剪切突变（7/88）、错义突变（6/88）、其他（3/88），未发现突变热点；临床表型：>5处咖啡牛奶斑占92.8%（168/181），腋窝、腹股沟雀斑占43.5%（73/168），巨头畸形占21.4%（31/145），学习障碍占18.0%（30/166），精神运动发育迟缓占13.8%（22/159），脂肪瘤（成人）占13.7%（21/153），努南样面貌征占12.1%（21/173），神经纤维瘤病1型肿瘤表型未见报道。 结论:Legius综合征合并中枢性性早熟表型国内尚未见相关报道；Legius综合征临床表型轻，具遗传异质性，无神经纤维瘤病1型肿瘤表型；基因检测有助于Legius综合征早期诊断。

患儿 　男，84天，因"生长缓慢，易哭闹"就诊。患儿系第1胎第1产，足月，因羊水多行剖宫产，出生体重3.55 kg，出生身长50 cm。查体：体重5 kg(P3)，身长58.4 cm(P3)，头围40.0 cm(P75)，前囟平软3.2 cm × 3.2 cm。精神不佳，哭闹、不配合检查，口周发绀，双手稍发青，声音嘶哑，视听反应不满意，心脏听诊可闻及病理性杂音。双侧隐睾，双足外翻，扶站时呈尖足，立位支撑差。双眼间距稍宽，鼻梁稍短，耳位偏低，鼻唇沟明显至唇角，钢丝样粗硬头发(图1)。辅助检查：心脏超声提示先天性心脏病，房间隔膨出瘤伴缺损(2.0 mm)，右房内强回声光带，房间隔缺损；头颅超声示双侧脑室旁脑白质回声增强；腹部超声显示双肾集合系统轻度分离；阴囊、睾丸、附睾超声示双侧腹腔内隐睾，左侧腹股沟斜疝；血氨基酸分析结果为多种酰基肉碱含量升高。初步诊断：(1)高危儿；(2)铜代谢紊乱(疑似Menkes综合征)；(3)房间隔缺损。

努南综合征(Noonan syndrome，NS)是一种累及多系统的遗传性疾病，以特殊面容、身材矮小、心脏缺陷、发育迟缓、胸廓畸形为主要临床表现。身材矮小是NS患者就诊的主要原因之一，高达70%的NS患者存在身材矮小。NS发病与丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的信号上调相关，但具体机制仍需进一步研究。重组人生长激素治疗已被批准用于身材矮小的NS患者，且取得了良好的治疗效果。但在重组人生长激素治疗的药物剂量、影响因素、长期疗效及风险等方面的认识仍存在不足。该文综述NS身材矮小的发病机制及治疗研究进展，为该病的临床治疗及管理提供帮助。

目的:分析儿童努南综合征的临床及遗传学特征。方法:回顾性分析2016年3月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科诊断的20例努南综合征患儿的临床病例、遗传学分析及随访资料。结果:20例努南综合征患儿中男13例、女7例，诊断年龄5.9（1.1~12.2）岁。首诊主诉身高增长缓慢17例，尿道下裂或隐睾2例，特殊面容1例。体格检查发现努南综合征典型面容12例，隐睾、小阴茎、尿道下裂9例，心脏结构异常10例，智力发育迟缓10例。PTPN11基因变异12例，SOS2基因变异 4例，SHOC2及SOS1基因变异各2例。6例患儿接受重组人生长激素治疗，治疗9个月时身高不同程度的增长4.0（2.5~6.0）cm，暂无不良事件的发生。结论:努南综合征中男性患儿多见外生殖器异常。基因变异频率除PTPN11变异为主外，SOS2基因变异较高，均以新发变异为主。不同首诊科室获得的综合征表型谱有差异，了解综合征的全貌需要采集不同科室就诊信息。

目的:通过对3个 PTPN11基因突变的综合征型耳聋家系的临床表型和基因进行分析，了解其分子生物学病因。 方法:对2019年1月至2020年1月在昆明市儿童医院就诊的3个耳聋家系进行病史采集，体格检查，听力学评估，心电图、心脏彩色多普勒血流成像及颞骨CT检查，之后取先证者外周血DNA进行耳聋基因高通量测序，并针对变异位点对家系成员进行Sanger测序验证，根据美国医学遗传学与基因组学学会制定的变异解读标准对变异的致病性进行评估。结果:3个家系中先证者均有耳聋表型。家系1先证者合并多痣，特殊面容，生长迟缓，鸡胸，皮肤弹性异常，隐睾等表现；家系2先证者合并特殊面容，生长迟缓及心脏异常；家系3先证者合并生长迟缓和心电图异常。对3个家系进行基因检测，发现 PTPN11基因3个杂合突变：c.1391G>C（p.Gly464Ala）、c.1510A>G（p.Met504Val）和c.1502G>A（p.Arg501Lys）。3个位点均为错义突变，且突变位点在多个同源物种间高度保守。综合临床表现及基因检测结果，先证者1诊断为多痣Noonan综合征，先证者2、3诊断为Noonan综合征。 结论:PTPN11基因的错义突变可能是3个耳聋家系的致病原因，该研究丰富了中国人群 PTPN11基因临床表型和突变谱。

目的:应用全外显子测序的方法分析特发性身材矮小(ISS)儿童的遗传学病因，探讨Noonan综合征患儿PTPN11基因突变的临床特征，并评估应用重组人生长激素(rhGH)治疗的效应。方法:收集232例ISS患儿外周血提取基因组DNA，应用全外显子测序进行基因组检测，根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)指南对基因变异进行分析，筛选出PTPN11基因致病患儿进行临床基线资料及rhGH治疗随访资料收集。结果:在232例ISS患儿中有6例患儿携带PTPN11致病性基因变异(c.1507G>C、c.317A>G、c.923A>G、c.922A>G、c.236A>G、c.922A>G)，诊断为Noonan综合征；另外结合本院既往诊断的3例Noonan综合征患儿(均为PTPN11基因c.1510A>G位点变异)，分析其临床特征。9例Noonan综合征患儿中，男孩7例，女孩2例，平均年龄为10.2(4.5，14.7)岁，身高标准差积分为－3.06 SD(95% CI －2.29 SD~－3.94 SD)。其中4例患儿接受rhGH治疗，平均治疗时间为2.25(1.5，3.5)年，治疗后身高增长14.3(8.6，23.9)cm，身高标准差积分改善0.21 SD(95% CI 0.12 SD~0.27 SD)。 结论:Noonan综合征临床表型广泛，对于身材矮小，同时伴有心脏缺陷及隐睾的患儿应考虑其可能，PTPN11基因是其常见的致病基因，基因检测有助于Noonan综合征患儿的早期诊断、治疗及随访预后。

RAS信号通路相关综合征(RASopathies)是由RAS/MAPK通路的基因变异引起的一组疾病，患者的临床表型存在重叠，诊断十分困难。由于几乎所有的RASopathies均呈常染色体显性遗传，许多家庭会反复生育患儿。随着测序技术的发展，这类综合征的基因型与表型的相关性越来越明确。分子遗传学检测可为受累家系提供产前诊断，减少患儿的出生。但对于新发变异，产前诊断RASopathies仍较困难。近期研究发现对于不同的RAS相关疾病，可以从超声表现中找到一些基因检测的线索，本文就RASopathies及其产前诊断的进展做一综述。

报道1例努南样综合征伴生长期毛发松动患者，检测分析其家系的基因突变情况。患儿女，3岁，特殊面容，身长矮小，手足掌纹多，皮肤颜色较深。头发稀疏细软，皮肤镜下可见黑点征，单一毛发毛囊单位，毛干直径粗细不等，直立发，新生毳毛，偶见发干缩窄、结节状发。采集先证者及其父母外周血，提取基因组DNA行全外显子组测序，结果显示，先证者SHOC2基因2号外显子存在c.4A>G错义突变，导致第2号氨基酸由丝氨酸变为甘氨酸（p.S2G），患儿父母未检出该突变。结合临床表型与基因突变，确诊为努南样综合征伴生长期毛发松动。

孕妇30岁，孕1产0，停经36 ＋1周，因"产前超声检查发现胎儿心脏畸形3个月"入院治疗。此次妊娠为自然受孕，夫妇双方非近亲婚配，孕妇10余年前发现"非活动性HbsAg携带者"，定期复查肝功能正常，孕前2个月发现甲状腺功能减低，予以左甲状腺素钠片37.5 μg/d治疗，无特殊家族遗传病史。

目的:分析Noonan综合征（NS）家系的胎儿超声表现及相关的遗传学病因，探讨全外显子测序（WES）在NS产前诊断中的应用价值。方法:对2020年12月至2022年5月郑州大学第一附属医院收治的3个NS家系中超声检查分别以颈后皮肤皱褶增厚和水囊瘤、胸腔积液、肾盂分离和羊水过多为主要表现的胎儿行全基因组拷贝数变异测序（CNV-seq），并应用WES对胎儿及其父母行基因筛查，疑似致病基因突变位点经PCR及Sanger测序验证。结果:CNV-seq检测提示3个家系的4例胎儿染色体均未见异常，WES分析提示3个家系胎儿分别存在PTPN11基因c.922A>G（p.Asn308Asp）杂合变异、PTPN11基因c.188A>G（p.Tyr63Cys）杂合变异及RAF1基因c.770C>T（p.Ser257Leu）杂合变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会指南，变异评级均为致病性变异，结合胎儿的异常超声表现，均明确诊断为NS。结论:颈后皮肤皱褶增厚、水囊瘤、肾盂分离、胸腔积液及羊水过多等产前超声异常表现在排除染色体疾病后，应考虑NS的可能性。NS的临床表现异质性及遗传异质性强，应用WES在产前充分排查NS对遗传咨询具有重要的价值。