目的 旨在研究一体化18F-氟乙基酪氨酸(18F-fluoroethyltyrosine,18F-FET)正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)/MR对成人胶质瘤的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA methyltransferase,MGMT)基因启动子甲基化状态的鉴别能力.材料与方法 回顾性分析未经活检或治疗的胶质瘤患者资料16例,均完成一体化PET/MR扫描,包括18F-FET PET、常规MRI及体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)成像.以靶本比(target-background ratio,TBR)=1.6为阈值对PET图像进行感兴趣体积(volume of interest,VOI)分割,通过刚性配准获得肿瘤VOI对应的IVIM图及其参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)、真实扩散系数(true diffusion coefficient,D)、伪扩散系数(pseudo diffusion coefficient,D)、灌注分数(perfusion fraction,f)、分布扩散系数(distributed diffusion coefficient,DDC)和异质性指数(heterogeneity index,α),使用pyradiomics对各参数进行特征提取,获得对应的一阶灰度直方图特征.计算每个IVIM参数图对应的特征值与18F-FET PET参数的关系,并利用组间比较和受试者工作特征(receive operating characteristic,ROC)曲线分析探究PET和IVIM参数对MGMT启动子甲基化的区分能力.结果 IVIM-α的两个特征值90分位值(r=0.526,P<0.05)和最大值(r=0.520,P<0.05)与PET参数平均标准摄取值(mean standard uptake value,SUVmean)呈正相关;IVIM-α 和SUVmean在MGMT启动子甲基化状态阳性和阴性两组之间的差异有统计学意义(P<0.05),阳性组的IVIM-α均值和SUVmean显著高于阴性组;融合IVIM-α均值和SUVmean对MGMT启动子甲基化状态进行区分的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.77.结论 基于一体化PET/MR的18F-FET PET和IVIM参数能够有效预测胶质瘤的MGMT启动子甲基化状态.

目的:探讨 18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT图像的影像组学分析综合评估O 6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因甲基化状态，预测胶质瘤患者对替莫唑胺（TMZ）治疗的反应。 方法:回顾性分析2016年1月至2018年9月在中国人民解放军总医院第一医学中心经组织病理学结果证实的17例胶质瘤患者，其中男性13例、女性4例，患者均于术前进行了 18F-FDG PET/CT检查，手动勾画肿瘤的感兴趣体积（VOI）并进行纹理分析。通过焦磷酸测序法检测、分析MGMT基因甲基化状态。根据MGMT基因甲基化状态分将患者为甲基化组和未甲基化组，采用两独立样本 t检验分析两组数据之间各个影像组学参数的差异。 结果:17例胶质瘤患者中，9例（52.9%）MGMT基因未甲基化、8例（47.1 %）MGMT基因甲基化。甲基化组与未甲基化组比较，患者的年龄和肿瘤分级的差异无统计学意义（ t=-0.251、-0.016 ， P=0.806、0.198）；而性别之间的差异有统计学意义（ t=-1.426 ， P=0.031 ）。MGMT基因甲基化组的最大标准化摄取值（SUV max）、最大肿瘤与正常组织摄取率（TNR max）显著高于MGMT基因未甲基化组（SUV max：18.83±7.77对9.66±4.13， t=-3.095， P=0.007；TNR max：2.37±0.87对1.20±0.52 ， t=-3.402 ， P=0.004 ）。 结论:18F-FDG PET/CT图像的SUV max和TNR max可能是评估胶质瘤MGMT基因甲基化状态的关键指标，或许可用于预测TMZ化疗患者的临床反应。

目的:筛选原发胶质母细胞瘤放化疗敏感性相关基因，基于相关基因构建原发胶质母细胞瘤患者的预后预测模型并验证。方法:回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)2019数据库(102例，试验组)和CGGA数据库(54例，验证组)中术后接受规范放化疗的原发胶质母细胞瘤患者的临床资料及转录组测序数据。在试验组中筛选长生存期亚组(≥18个月，49例)与短生存期亚组(≤9个月，22例)患者的差异基因，进一步将患者的年龄、肿瘤异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、染色体1p/19q共缺失状态、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态以及差异基因均纳入多因素Cox回归分析，筛选其中为独立预后因素的目标差异基因，取其风险比的自然对数作为各基因相应的系数，计算预后风险评分。采用单因素和多因素Cox回归分析法评估预后风险评分是否为独立预后因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较高风险组(预后风险评分>0分)与低风险组(预后风险评分≤0分)患者生存期的差异。通过Pearson相关性分析筛选与风险评分呈正相关的基因，并对其进行功能富集分析。 结果:试验组中，长生存期亚组与短生存期亚组患者的性别、年龄、肿瘤切除程度、 IDH突变状态、染色体1p/19q缺失状态以及 MGMT启动子甲基化状态的差异均无统计学意义(均 P>0.05)。长生存期亚组与短生存期亚组比较，9个基因表达量显著升高(均 P<0.05)，28个基因表达量显著降低(均 P<0.05)。采用多因素Cox回归分析法筛选出4个目标差异基因，分别为 AKR1 C1( HR＝0.910，95% CI：0.850～0.974， P＝0.006)、 CPZ( HR＝0.947，95% CI：0.898～0.999， P＝0.044)、 HIST1 H3 H( HR＝1.299，95% CI：1.025～1.647， P＝0.031)以及 TBX5( HR＝1.104，95% CI：1.034～1.179， P＝0.003)，其对应的预测模型中的系数分别为-0.0947、-0.0547、0.2624、0.0994。试验组和验证组中，预后风险评分(高风险)均为预后的独立危险因素(试验组中， HR＝2.407，95% CI：1.470～3.939， P<0.001；验证组中， HR＝2.054，95% CI：1.101～3.830， P＝0.024)。试验组和验证组中，高风险亚组(分别为51、22例)患者的总生存期均比低风险亚组(分别为51例、32例)短，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。功能富集分析结果显示，在试验组与验证组中，与预后风险评分正相关的基因更多地富集在细胞增殖、基因表观遗传学调控、DNA修复及核因子κB信号通路的激活等生物学功能上。 结论:基于放化疗敏感性相关基因 AKR1 C1、 CPZ、 HIST1 H3 H以及 TBX5构建的预后预测模型或可用于预测原发胶质母细胞瘤患者的预后。

目的:探讨O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化状态对老年胶质母细胞瘤(GBM)治疗及预后的影响。方法:回顾性分析天津市环湖医院2012—2018年收治的65例新诊断的老年GBM患者的临床资料。所有患者均在术后接受了调强放疗，49例患者接受了替莫唑胺单药化疗。依据MGMT启动子甲基化状态分为MGMT(+)组和MGMT(-)组，比较两组生存情况。采用 Kaplan- Meier法生存分析并应用 log- rank法行单因素预后分析， Cox模型多因素预后分析。 结果:全组中位总生存期为18.0个月。MGMT(+)组、MGMT(-)组中位总生存期分别为27个、15.3个月。单因素分析显示肿瘤数目、MGMT基因启动子甲基化、同步放化疗与预后相关( P＝0.029、 P＝0.001、 P<0.001)。多因素分析显示肿瘤数目、同步放化疗是影响老年GBM患者预后因素( P＝0.037、 P＝0.004)。MGMT(+)组中同步放化疗与单纯放疗患者中位总生存期分别为27.0个月和12.0个月( P＝0.040)；MGMT(-)组中同步放化疗与单纯放疗患者中位总生存期分别为17.0个月和10.0个月( P＝0.122)。 结论:MGMT启动子甲基化状态与老年GBM患者的预后密切相关，在常规分割放疗的基础上联合替莫唑胺同步及序贯化疗可能带来进一步生存获益。

目的:探讨H3 G34突变型弥漫性半球胶质瘤(DHG-G34)的临床和病理学特征。方法:回顾性分析2016年1月至2020年1月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的6例DHG-G34患者的临床资料。6例患者术前均行头颅MRI增强扫描，其中4例行肿瘤切除术，另2例行立体定向活组织检查术。行肿瘤切除术的4例患者术后复查头颅MRI，判断肿瘤的切除程度。对所有患者行电话随访，询问患者术后治疗情况和生存状态。对肿瘤组织标本行HE染色、免疫组织化学染色及基因检测。结果:6例患者中位年龄为18岁(14~34岁)，男性占优势(5/6)；病变均位于大脑半球，呈单灶性(3/6)或多灶性(3/6)；增强扫描显示无明显强化(2/6)或轻度不均匀强化(4/6)。行肿瘤切除术的4例患者术后复查头颅MRI，均为次全切除。5例(5/6)患者获得随访，中位随访时间为21个月(16~30个月)；术后均同步行放、化疗。至末次随访，3例死亡，2例存活。HE染色的组织学诊断结果为，间变性星形细胞瘤3例(3/6)，胶质母细胞瘤3例(3/6)；其中表现单一高级别胶质瘤形态的4例(4/6)，混有原始神经元成分的2例(2/6)。免疫组织化学染色结果显示，6例患者的肿瘤细胞均弥漫表达突变型H3 G34R、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、H3K27me3，过表达p53，均不表达少突胶质细胞转录因子2(Olig2)和α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(ATRX)，而突触素(Syn)局灶性中等强度表达(2/6)。4例行肿瘤切除术的患者基因检查结果显示，均无异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2、端粒酶反转录酶启动子(TERT)C228T/C250T及BRAF-V600E基因突变，其中2例(2/4)存在O 6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子(MGMT)甲基化。 结论:DHG-G34多见于大脑半球，可呈多灶性生长，MRI强化不明显；组织病理学具有异质性，但分子病理学改变一致；患者预后差。

目的:探讨来那度胺(LEN)联合替莫唑胺（TMZ）对TMZ耐药性人脑胶质母细胞瘤系U251/TR细胞增殖、侵袭、耐药性及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶( MGMT)基因表观遗传修饰的影响。 方法:将前期应用分步诱导法成功构建的U251/TR细胞分为二甲基亚砜(DMSO)组、LEN组、TMZ组及LEN+TMZ组，其中DMSO组不进行任何药物干预，LEN组、TMZ组、LEN+TMZ组分别按LEN 100 μmol/L、TMZ 200 μmol/L、LEN 100 μmol/L+TMZ 200 μmol/L浓度处理U251/TR细胞（给药1次/24 h)。处理后24、48、72、96 h时，采用磺酰罗丹明B比色分析法检测细胞增殖率；处理后96 h时，采用Transwell实验检测细胞侵袭能力，采用流式细胞术检测细胞增殖周期，采用Western blotting实验、免疫组化染色、免疫荧光染色检测细胞中MGMT水平，采用RT-PCR法检测细胞中 MGMT mRNA水平，采用甲基化特异性PCR检测细胞中 MGMT基因启动子区甲基化情况。 结果:处理后24、48、72、96 h时，LEN+TMZ组的细胞增殖率较TMZ组、LEN组、DMSO组均明显降低，差异均有统计学意义( P<0.05)。处理后96 h时，LEN+TMZ组的穿膜细胞数较其他3组均明显减少，G0/G1期细胞比例较其他3组均明显升高，差异均有统计学意义( P<0.05)；TMZ组及LEN+TMZ组细胞中MGMT蛋白、mRNA水平较LEN组、DMSO组均明显降低，差异均有统计学意义( P<0.05)；TMZ组及LEN+TMZ组中胞浆内MGMT表达呈强阳性或中等阳性的细胞数量较LEN组、DMSO组明显更少，MGMT荧光强度(+)较LEN组(+++)、DMSO组(+++)明显减弱。各组细胞中 MGMT基因启动子区均为未甲基化状态。 结论:LEN单药对U251/TR细胞的增殖、侵袭无明显抑制作用，而LEN联合TMZ能抑制该细胞的增殖、侵袭并逆转其耐药性，但其机制与 MGMT基因启动子区甲基化状态改变无关。

目的:探讨极光激酶A(AURKA)抑制剂对胶质母细胞瘤(GBM)的细胞增殖和免疫检查点B7-H3表达的影响。方法:基于中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)计划数据库(共325例患者)，分析AURKA mRNA的表达水平与肿瘤的病理学类型、世界卫生组织(WHO)级别、原/复发状态、患者的生存期、O 6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)甲基化、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变及染色体1p19q共缺失的相关性。比较AURKA mRNA在不同病理学类型、不同WHO级别，以及原发与复发性脑胶质瘤中表达的差异。绘制Kaplan-Meier生存曲线以比较不同AURKA mRNA表达水平的脑胶质瘤患者生存期差异。通过单因素和多因素Cox回归模型分析探讨AURKA mRNA表达水平、IDH突变、染色体1p19q共缺失、发病年龄、放疗、化疗、WHO级别及原/复发状态对脑胶质瘤患者生存期的影响。绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算曲线下面积(AUC)，以确定AURKA mRNA表达水平对脑胶质瘤患者生存期的预测价值。收集首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心接受手术治疗患者的脑胶质瘤组织样本，其中低级别胶质瘤(LGG)4例，GBM 4例；通过蛋白质免疫印迹(WB)法检测AURKA在肿瘤组织样本中的表达情况。采用AURKA抑制剂alisertib处理人GBM细胞株U87-MG，将其分为对照组(以DMSO处理)和alisertib处理组(以5 μmol/L alisertib处理)。采用CCK-8法和结晶紫染色方法分别检测alisertib对细胞活性和克隆形成的影响。采用WB法检测alisertib对AURKA、磷酸化AURKA和B7-H3蛋白表达的影响。应用流式细胞术检测alisertib对GBM细胞膜蛋白B7-H3表达的影响。 结果:CGGA计划数据库分析结果表明，AURKA mRNA在GBM中的表达水平高于星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤(均 P<0.001)；在WHO 2、3及4级胶质瘤组间，AURKA mRNA的表达水平随WHO级别的升高而增加( P<0.001)；AURKA mRNA在复发性胶质瘤中的表达水平高于原发性胶质瘤( t＝4.50， P<0.001)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，AURKA mRNA高表达组的患者比低表达组生存期短(均 P<0.05)。单因素Cox回归分析结果显示，AURKA mRNA的表达水平、IDH突变、染色体1p19q共缺失、发病年龄、放疗、化疗、WHO级别及原/复发状态均为脑胶质瘤患者生存期的影响因素(均 P<0.05)；多因素Cox回归模型分析结果显示，AURKA mRNA高表达、复发状态、WHO高级别、发病年龄偏高、未接受化疗及无染色体1p19q共缺失均为脑胶质瘤患者生存期的独立危险因素(均 P<0.05)。ROC曲线分析显示，AURKA mRNA表达水平预测脑胶质瘤患者1年、3年和5年生存期的AUC(95% CI)分别为0.78(0.72～0.83)、0.85(0.80～0.89)、0.84(0.79～0.89)。临床样本的WB结果显示，人GBM组织中AURKA蛋白的表达水平高于LGG( t＝2.62， P＝0.040)。CCK-8实验结果显示，alisertib处理24、48、72 h后均显著抑制了U87-MG细胞的活性(均 P<0.05)。克隆形成实验结果显示，alisertib明显抑制了U87-MG细胞的克隆形成( t＝9.30， P<0.001)。WB实验结果表明，alisertib处理组的磷酸化AURKA表达水平明显低于对照组( t＝10.98， P<0.001)，而B7-H3蛋白表达水平高于对照组( t＝7.55， P＝0.002)。流式细胞术检测结果显示，与对照组比较，alisertib处理组膜蛋白B7-H3的表达水平升高( t＝20.04， P<0.001)。 结论:AURKA抑制剂alisertib可能能够抑制GBM的细胞增殖，并增强免疫检查点B7-H3的表达。

目的:基于中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)和癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库分析非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶12基因( PTPN12)在脑胶质瘤中的表达和意义。 方法:回顾性分析CGGA数据库(325例)和TCGA数据库(636例)中脑胶质瘤患者的临床资料和RNA测序数据。分析不同世界卫生组织(WHO)肿瘤级别、四分型亚型、异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、O 6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶( MGMT)启动子甲基化状态的患者 PTPN12表达量的差异。根据 PTPN12的表达量将患者分为 PTPN12高表达组和 PTPN12低表达组，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较两组患者的生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析法判断 PTPN12对脑胶质瘤患者的预后作用。进一步通过基因本体(GO)功能富集分析及京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析获得基因相关的功能以及有关的通路。 结果:两数据库中， PTPN12的表达量均随脑胶质瘤病理级别的升高而升高(均 P<0.01)；与 IDH突变型比较， IDH野生型中 PTPN12表达量升高(均 P<0.01)； MGMT启动子非甲基化者 PTPN12表达量高于 MGMT启动子甲基化者(均 P<0.01)； PTPN12在经典型、间质型、神经元型以及前神经元型中表达量的差异均具有统计学意义，间质型中表达量最高(均 P<0.01)。两数据库中， PTPN12高表达者均比低表达者的生存期短(均 P<0.01)。两个数据库中，多因素Cox回归分析结果均显示， PTPN12表达量为脑胶质瘤患者生存期的独立影响因素(CGGA数据库中， HR＝1.433，95% CI：1.094～1.876， P＝0.009；TCGA数据库中， HR＝1.588，95% CI：1.018～2.477， P＝0.042)。GO分析结果显示， PTPN12表达量正相关的基因更多地富集在增殖、凋亡、黏附、蛋白水解、免疫反应、血管生成、药物反应、缺氧反应、肿瘤细胞G 2/M期的转化、肿瘤细胞G 1/S期的转化等多个与脑胶质瘤恶性进展相关的功能上。KEGG分析结果显示，与 PTPN12表达量呈正相关的基因更多地富集在肿瘤相关通路、PI3K-Akt通路、丝裂原活化蛋白激酶通路、肿瘤坏死因子通路、缺氧诱导因子1通路、p53通路、凋亡通路以及细胞周期通路上。 结论:不同WHO肿瘤级别的脑胶质瘤患者 PTPN12表达量不同， PTPN12表达量可独立用于脑胶质瘤患者的预后判断，且与多个脑胶质瘤恶性进展相关的功能和通路有关。

目的:探讨室管膜下区（SVZ）放疗对胶质母细胞瘤（GBM）患者预后作用，并分析影响GBM患者的预后因素。方法:回顾性分析2017—2020年南京医科大学附属肿瘤医院收治的52例GBM患者，根据同侧或对侧SVZ剂量中位值将患者分为高剂量组和低剂量组，比较两组患者生存差异并分析预后影响因素。结果:全组患者中位无进展生存（PFS）期17.1个月（95% CI为12.4~30.7），中位总生存（OS）期38.3个月（95% CI为20.4~44.5）。单因素分析显示肿瘤是否累及SVZ、切除程度、 MGMT基因甲基化状态是PFS的影响因素（ P=0.039、0.009、0.039）。年龄、卡诺夫斯凯计分（KPS）、肿瘤是否累及SVZ、切除程度以及 MGMT基因甲基化状态是OS的影响因素（ P=0.018、0.043、0.038、0.020、0.019）。将SVZ剂量作为连续变量分析显示，SVZ剂量是PFS的影响因素（ P<0.05），而不是OS的影响因素（ P≥0.05）。无论肿瘤是否累及SVZ，高剂量组和低剂量组生存均无显著差异。多因素分析显示肿瘤是否累及SVZ、 MGMT基因甲基化状态是PFS的独立影响因素，同样也是OS的独立影响因素（均为 P<0.05）。而SVZ剂量相关变量在多因素分析中均无统计学意义。 结论:肿瘤累及SVZ的患者预后更差。增加同侧或对侧SVZ剂量并不能改善患者生存。SVZ放疗是否影响患者生存仍需前瞻性随机临床研究进一步证实。

目的:分析造血系细胞特异蛋白1(HCLS1)基因在脑胶质瘤中的表达特征及其意义。方法:收集中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)计划数据库的两套mRNA测序数据及其临床资料(CGGA325数据集325例，CGGA693数据集693例)。分析 HCLS1在不同世界卫生组织(WHO)病理学分级、异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、2016年中枢神经系统肿瘤分类、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子甲基化状态的脑胶质瘤患者中的表达特征。根据 HCLS1表达量的中位数，将患者分为高表达组和低表达组，绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank检验比较不同 HCLS1表达水平患者的生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析判断脑胶质瘤患者总生存期的影响因素。收集2007年1月至2015年10月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的脑胶质瘤患者的脑胶质瘤样本和生存信息(实验组1共27例，实验组2共17例)，实验组1采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测 HCLS1的表达量，实验组2采用免疫组织化学染色检测HCLS1蛋白的表达情况，并计算免疫组织化学染色评分。采用生物信息学方法分析 HCLS1的生物学功能。 结果:在CGGA325数据集中， HCLS1的表达量随WHO病理学级别(Ⅱ～Ⅳ级)的升高而增加( F＝30.29， P<0.001)； HCLS1在 IDH野生型中的表达量高于 IDH突变型( t＝8.51， P<0.001)；依据2016年的中枢神经系统肿瘤分类，3组低级别脑胶质瘤患者中， HCLS1表达量在 IDH突变+1p/19q联合缺失组最低( F＝23.61， P<0.001)，而两组高级别脑胶质瘤患者中， HCLS1在 IDH野生组的表达高于 IDH突变组( P<0.001)； MGMT启动子非甲基化者的 HCLS1表达量高于甲基化者( P＝0.001)； HCLS1高表达组患者的总生存期短于低表达组( P<0.001)。 HCLS1的上述表达特征在CGGA693数据集中得到了验证。多因素Cox回归分析结果显示， HCLS1表达量是影响脑胶质瘤患者总生存期的独立危险因素( HR＝1.951，95% CI：1.307～2.910， P＝0.001)。qRT-PCR结果显示， HCLS1的表达量随WHO病理学级别的升高而增加( F＝11.11， P<0.001)。免疫组织化学染色评分结果显示，HCLS1蛋白在WHO Ⅱ～Ⅳ级组织样本中的评分依次为(1.33±0.21)分、(3.40±0.87)分及(7.67±0.88)分，组间差异有统计学意义( F＝21.88， P<0.001)。实验组1和2中，HCLS1基因和蛋白高表达患者的总生存期均短于低表达者(均 P<0.05)。生物信息学分析提示， HCLS1可能与脑胶质瘤细胞的免疫反应有关。 结论:HCLS1的表达量与脑胶质瘤的恶性程度及患者的生存期有关，可作为判断患者预后的潜在指标。