目的:提高对成人肺表面活性蛋白C（SFTPC）基因突变相关家族性间质性肺疾病的临床表现、影像表现、诊断和治疗的认识。方法:回顾分析宁波大学医学院附属医院诊断的2例成人SFTPC基因突变相关家族性间质性肺疾病，结合文献进行复习。以“familial interstitial lung disease”“SFTPC gene”“surfactant protein C gene”“SFTPC gene mutation associated with familial interstitial lung disease”和“surfactant protein C gene mutation associated with familial interstitial lung disease”为检索词在PubMed、Embase及Ovid数据库，以“家族性间质性肺疾病”“SFTPC基因”“肺表面活性物质相关蛋白C基因”“SFTPC基因突变相关家族性间质性肺疾病”及“肺表面活性物质相关蛋白C基因突变相关家族性间质性肺疾病”为检索词在万方数据库及中国期刊网全文数据，检索时间截至2021年3月。结果:本组2例家族发病患者1男1女，平均年龄27.5岁，Ⅱ-2患者存在干咳、气促症状，Ⅱ-3无症状，2例影像表现均存在多发囊腔及细网格状影，Ⅱ-2患者存在两下肺多发磨玻璃影，Ⅱ-2患者经支气管镜冷冻肺活检病理诊断为UIP。文献复习共纳入35例患者，其中男20例，平均年龄为33.5岁，主要表现为气促（22/30）、干咳（18/30）、杵状指（12/30），而无症状体检或家族其他成员发现而行胸部CT发现占30%（9/30）。最常见胸部CT表现为双肺多发细网格状影（17/17）及多发囊状影或囊腔（12/17）和磨玻璃影（7/17）。病理主要表现为UIP（24/26）。结论:成人SFTPC基因突变相关家族性间质性肺疾病临床主要表现为气促、干咳及杵状指，影像学表现具有一定特征性，主要表现为双肺多发囊腔影及细网格状影伴或不伴两下肺多发磨玻璃影，治疗上目前无特效药，尽早使用羟氯喹可能有较好的疗效。对于影像表现为双肺多发囊腔影伴细网格影及磨玻璃影且发病年龄<50岁时，需要考虑该病可能。

目的:报道1例儿童间质性肺疾病家系的临床及胸部CT影像学特点，并对患儿及其家系进行致病基因突变分析。方法:为明确先证者间质性肺疾病的致病原因，对患儿的家系展开调查，采集5例先证者家系成员的临床资料，并对4例有呼吸道症状的家系成员进行胸部HRCT检查；进一步对先证者血样进行人类全外显子测序进行致病性分析，且对其及其家属进行一代验证。结果:家系调查发现，该家系7人中存在5例间质性肺疾病患者，男性3例，女性2例，其中1例死亡。4例存活的患者均存在SFTPC基因突变(exon4，c.342G>T，p.K114N)，考虑变异来源于先证者父亲，为致病性突变，其在各数据库中无收录，为新发突变。并且家系中不同患者的表现度存在明显差异。结论:SFTPC基因p.K114N新发突变可导致儿童间质性肺疾病，且该突变在家系成员中存在外显不全现象，胸部CT和全外显子测序对儿童间质性肺疾病的诊断具有重要意义。

目的:分析儿童使用羟氯喹的主要疾病谱，初步评价儿童使用该药物的安全性和依从性。方法:以2008年1月至2019年12月在复旦大学附属儿科医院住院或出院后随访期间使用羟氯喹的528例患儿为研究对象，回顾性分析该药使用疾病谱，对其中持续使用羟氯喹超过3个月且随访超过6个月的患儿进行药物安全性及依从性评价。收集人口学信息、诊断、羟氯喹使用初始剂量、持续使用时间、累积使用剂量、相关不良反应报告，眼科检查项目与结果等资料进行分析。系统性红斑狼疮（SLE）与其他病种间持续使用时间和累积使用剂量的差异比较采用Mann-Whitney检验。结果:12年共计528例患儿使用羟氯喹，其中男156例、女372例，初次用药年龄为（10.5±3.2）岁。其中风湿性疾病514例（97.4%），肺间质病变5例（0.9%）和其他系统疾病9例（1.7%）。风湿性疾病中前3位依次为SLE（316/514，61.5%），幼年型特发性关节炎（69/514，13.4%），幼年型皮肌炎（56/514，10.9%）。同期SLE诊断397例，羟氯喹使用比例最高（316/397， 79.6%），且逐年增多。肺间质病变包括4例SFTPC基因缺陷相关间质性肺病。528例使用羟氯喹的患儿中397例纳入药物安全性及依从性分析，初始剂量为（4.2±1.0）mg/kg，持续使用时间为29.6（14.9，48.8）个月，最长者127个月，最大累积使用剂量为566.8 g。SLE患儿的持续使用时间（ Z=-3.191， P=0.001）和累积使用剂量（ Z=-5.355， P=0.001）均显著高于其他病种。所有随访患儿用药前均进行全面眼科检查，354例（89.2%）在本院眼科随访，其中65.5%（232/354）可达到每年1次及以上的定期随访。随访期间1例患儿在用药32.7个月时发生皮肤严重不良反应，无其他严重不良反应发生，无羟氯喹相关视网膜病发生，5例自行停药。 结论:羟氯喹主要用于SLE为主的儿童风湿性疾病中。长期使用安全性好，严重不良反应少；用药及眼科随访依从性好。

目的:通过比较不同时期大脑类器官脑区分化和神经细胞标志物的改变，分析萝卜硫素对大脑类器官发育的影响及可能机制。方法:使用萝卜硫素处理人诱导多能干细胞分化形成的大脑类器官。实验组为不同浓度（1 μmol/L、2 μmol/L、5 μmol/L）萝卜硫素处理组，对照组为空白对照组，每组20个类器官。采用免疫荧光、苏木精-伊红染色法观察比较萝卜硫素处理后不同时期脑区标志物和神经细胞标志物表达特点；RNA测序分析差异表达基因并进行基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）功能富集分析；实时定量反转录聚合酶链反应（real-time quantitative reverse transcriptase-mediated polymerase chain reaction，qRT-PCR）进一步筛选验证可能参与萝卜硫素促进大脑类器官生长潜在基因或可能的靶点。结果:加入萝卜硫素处理40 d的大脑类器官中性别决定区Y框蛋白2（sex determining region Y-box 2，SOX2）、前脑标志蛋白叉头框G1（forkhead box G1，FOXG1）、前额叶皮质孤独症易感候选基因2（autism susceptibility candidate 2，AUST2）、配对盒基因6（paired box 6，PAX6）表达明显增强；加入萝卜硫素处理70 d大脑类器官中神经元标志蛋白神经元Ⅲ型β-微管蛋白（β-tubulin，TUJ1）、神经元核（neuronal nuclei，NeuN）、微管相关蛋白2（recombinant microtubule associated protein 2，MAP2）、T脑蛋白家族1（T-brain-1，TBR1）等表达增强。RNA测序分析显示，相比于对照组，实验组显著上调基因105个，下调基因512个，共617个。qRT-PCR验证差异表达基因（SFTPC、AKR1C3、CXCR6、PRAP1、TMC8、GPR182、F2RL2、KCNJ10）的转录水平与测序结果基本一致。结论:差异表达基因AKR1C3、KCNJ10可能参与萝卜硫素促进大脑类器官前额发育和神经元分化，这有助于为萝卜硫素改善精神疾病和神经退行性疾病患者的认知和症状提供证据支持。

目的 报告3例肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突变致儿童间质性肺病(chILD)伴家系外显不全的临床特征及基因突变特点.方法 总结3例家系外显不全的chILD临床资料和基因检测结果,对SFTPC突变基因型及其临床表型进行文献复习.结果 3例患儿均为足月顺产,出生时无异常,在生后2～15月出现咳嗽、气促和发绀,持续不能离氧,CT示弥漫磨玻璃样变伴或不伴囊性变,其中1例有家族史.多予机械通气、肺表面活性物质、类固醇、羟氯喹治疗,2例好转,1例死亡.3例患儿家系测序均检测到SFTPC基因存在致病性杂合错义突变[2例c.218T>C(p.I73T)杂合错义突变,为国外数据库最常见致病突变;1例c.314A>G(p.D105G)杂合错义突变],各家系均有健康携带者.共检索到报道SFTPC突变致chILD外显不全的文献7篇10例患儿,结合本文3例,13例起病时间从新生儿期至11岁,CT多表现为弥漫性磨玻璃样变,均有长期吸氧史,2例死亡,2例chILD,9例缓解.结论 SFTPC突变致chILD在中国汉族人群存在外显不全现象,对这类疾病的临床特点及基因检测结果的认识为早期诊断、干预、预后判断和遗传咨询提供了依据.

目的 观察血府逐瘀胶囊与血管内皮生长因子(VEGF)体外成血管作用的差异及各自对基因表达谱的影响,为中西两种药物促血管新生行为差异提供分子调控模式.方法 通过血府逐瘀含药血清和VEGF影响内皮细胞HMEC-1(HMEC-1)体外成血管的结果分析,明确二者的行为差异,并确定各自最佳促血管新生的药物条件,进一步通过数字基因表达谱(DGE)技术,分析两种药物在最佳药效条件下影响基因表达的情况.结果 与空白血清组比较,2.5％含药血清组作用48 h血管管腔数明显增加,5％含药血清组作用48、72 h血管管腔数明显减少(均P＜0.01).与空白组比较,1.25、2.5、5、10 ng/mL VEGF干预组血管管腔数明显增加(P＜0.01).将2.5％血府逐瘀含药血清和10 ng/m LVEGF作用48 h选定为最佳促血管新生的药物条件,进一步DGE分析的结果显示,受VEGF影响表达差异显著的基因共7个(SCGB3A1、FTPA2、IGLL5、SFTPC、SFTPA1、CD74、SFTPB),均为下调基因,共涉及百日咳、吞噬体、原发性免疫缺陷、抗原加工提呈、溶酶体、单纯疱疹感染、肺结核7条有显著差异的通路.受血府逐瘀胶囊影响的表达差异基因为5个(OTX1、BCYRN1、MRPL50、CCDC104、TCEAL1),其中OTX1表达上调,其余4个均表达下调,无差异显著的通路.结论 血府逐瘀胶囊促血管生长呈现短暂及双向调控的特点,而VEGF只表现出单纯的促血管生长作用.两种药物促血管生长的行为差异与其所影响的基因密切相关.

目的 研究表面活性物质功能障碍的基因突变与儿童间质性肺疾病(ILD)的关系.方法 将2012年1月至2017年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的26例2岁前发病或病理诊断仍未明确病因的ILD患儿进行相关基因,如表面活性物质蛋白B基因(surfactant protein B,SFTPB、表面活性物质蛋白C基因(surfactant protein C,SFTPC)、三磷酸腺苷结合盒转运子A3基因(ATP binding cassette transporter A3,ABCA3)的全部外显子和相邻的内含子的基因突变检测,对基因突变结果及临床资料进行研究分析.基因分析方法:对检测基因进行PCR扩增,并进行Sanger测序.结果 1.共发现4例确定的表面活性物质功能障碍的基因突变病例,其中发现3例有致病意义的SFTPC3基因突变,即c.218T＞C突变、IVS4,+1G＞C突变;c.115G ＞T各1例.发现1例ABCA3基因复合杂合突变,即c.3913 T＞C和外显子13-18存在杂合缺失.2.不能确定或可疑的7例病例,包括4例不确定意义SFTPC基因突变,分别为c.406G＞C,IVS4,+12 T＞G,c.364T＞C,c.68G＞A突变.3例检测到2个ABCA3的杂合突变,但未行父母验证.1例患儿同时有SFTPC的IVS4,+12 T＞G和ABCA3 c.737C＞T杂合突变,该患儿的肺病理为淀粉样变,有类似疾病家族史.3.有15例未找到致病意义表面活性物质功能障碍的基因突变.未测到SFTPB基因的有意义突变.确定致病基因突变2例(1例SFTPC c.115G＞T和1例ABCA3复合杂合突变)进行了肺组织活检,肺组织均为非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP),其中SFTPC c.115G＞T、IVS4,+1G＞C各1例突变已死亡,死亡年龄分别为14岁和11个月,仅1例SFTPC c.218T＞C突变有家族史,激素治疗后治愈.另1例ABCA3复合杂合突变出生后即出现新生儿呼吸窘迫综合征,之后呼吸困难、乏力,经激素治疗稍有改善.4例胸部CT/高分辨计算机断层扫描表现为弥散性磨玻璃样改变;2例有囊泡影,均为SFTPC死亡的病例.结论 表面活性物质功能障碍的基因突变与儿童ILD有关,病理可以表现为NSIP,部分预后不良,少部分激素治疗可能有效.

目的 新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)是新生儿出生后早期严重的呼吸系统并发症,肺表面活性物质合成不足会导致进行性加重的呼吸困难,病死率较高.本项目拟研究肺表面活性蛋白SFTPC基因的常见变异位点及与NRDS发病风险的相关性.方法 选择复旦大学附属儿科医院新生儿科2012年1月至2015年3月收治的46例NRDS患儿为病例组,同期收治的44例无NRDS患儿为对照组.采用Sanger直接测序法对SFTPC基因全长及5'UTR区域4000 bp的区域进行全长测序,采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析.结果 病例组和对照组的患儿均为汉族,2组间性别、胎龄、体质量及分娩方式差异均无统计学意义(均P＞0.05).本研究未检测到欧洲及非洲已报道NRDS的SFTPC基因变异位点.本研究在病例组检测到3个意义不明的变异,均位于5'UTR的c.-1614C＞A、c.-1504G＞A和c-368A＞G,三者的预测得分为4、5及5分.等位基因频率比较发现,rs8192308位点的变异存在组间差异,预测得分为5分.结论 上海地区汉族人群中,rs8192308位点可能与NRDS的发病有一定相关性.

间质性肺疾病(ILD)也被称为弥漫性实质性肺疾病(DPLD),是由多种病因引起的一组异质性慢性肺疾病.婴幼儿ILD病因包括表面活性物质功能障碍、免疫缺陷,这些原因多为单基因缺陷或突变所致.常见的表面活性物质功能障碍包括表面活性蛋白B基因(SFTPB)、表面活性蛋白C基因(SFTPC)、三磷酸腺苷结合盒转运子A3(ABCA3)和甲状腺转录因子1的基因突变,可以表现为新生儿致死性呼吸窘迫综合征(RDS),也可以表现为儿童期的ILD.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体基因的突变可引起遗传性肺泡蛋白沉积症(PAP),还有黏蛋白5B基因、端粒酶反转录酶基因、端粒酶RNA基因等与成人肺纤维化有关.近年还发现一些免疫基因的突变,如干扰素刺激因子基因(STING)、GA TA2、STAT5均可导致儿童ILD.随着基因技术的发展,将有更多的ILD得到病因诊断.

目的 探讨肺表面活性物质蛋白C基因(SFTPC)218位点变异相关性婴幼儿肺间质疾病患儿的临床特点、转归及影响因素.方法 回顾性分析广西医科大学第一附属医院儿科、深圳市儿童医院呼吸科及苏州大学附属儿童医院呼吸科2013年1月-2016年12月收治的7例SFTPC基因218位点变异相关性婴幼儿肺间质疾病的临床资料及转归.结果 7例患儿均为足月儿,4例3月龄内发病,2例1岁以后发病,1例3月龄至1岁之间发病,临床以咳嗽、气促、呼吸困难等为主要表现,伴生长发育受限,无法脱离鼻导管给氧,血气分析提示低氧血症,4例慢性缺氧、杵状指.胸部CT均表现两肺弥漫性磨玻璃影.3例血巨细胞病毒(CMV)免疫球蛋白M或CMV-DNA阳性.7例患儿变异的部位均在exon3,其中5例患儿为SFTPC基因c.218T＞C,p.lle73Thr(杂合变异),2例患儿为SFTPC基因c.218T＞A,p.lle73Asn(纯合变异),1例合并ABCA3基因变异.4例患儿单纯应用泼尼松治疗,1例应用泼尼松联合羟氯喹治疗,2例对症治疗.3例死亡,3例好转,1例失访.结论 SFTPC基因218位点变异相关的婴幼儿肺间质性疾病的临床表现特异性不强,其严重程度及转归可能受到病毒感染等多因素影响,单独糖皮质激素治疗对部分患儿可能作用有限.