KRAS G12C基因突变在转移性结直肠癌患者中的发生率为3%~4%，与患者的不良预后相关。对于初始治疗以氟尿嘧啶类为基础的化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗无效的患者，标准的后线治疗曲氟尿苷替匹嘧啶片（Tas-102）或瑞戈非尼的疗效有限，客观反应率仅为1%~2%，中位无进展生存期≤2个月，并且是以药物不良反应为代价。目前，尚无由正向选择生物标志物驱动的靶向治疗被批准用于KRAS突变的结直肠癌患者的治疗。索托拉西布是一种靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，可选择性、不可逆地抑制KRAS G12C蛋白，以阻断了下游的增殖和生存信号通路。团队的早期研究显示，索托拉西布单药治疗结直肠癌的疗效有限，但与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗联合使用可能是一种有效的方法。因此，该团队设计了CodeBreaK 300研究。

目的 探究曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)联合奥沙利铂(L-OHP)对肝细胞癌SNU-449细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响及其可能机制.方法 将SNU-449细胞分为对照组(正常培养)、TAS-102组(2 μg·mL-1 TAS-102)、奥沙利铂组(1.2 μg·mL-1 L-OHP)以及联合组(2 μg·mL-1 TAS-102+1.2 μg·mL-1 L-OHP).以细胞计数盒8法检测细胞的增殖能力;以Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力;以流式细胞术分析细胞的凋亡率;以蛋白质印迹法检测细胞中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bel-2相关X蛋白(Bax)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的蛋白表达水平.结果 对照组、TAS-102组、奥沙利铂组和联合组细胞的存活率分别为(100.00±2.98)％、(80.26±5.55)％、(78.49±5.76)％和(47.82±4.26)％,细胞迁移数量分别为 436.83±27.50、228.17±15.87、171.67±19.49 和113.83±11.34,细胞侵袭数量分别为 332.67±19.95、205.33±13.65、219.67±14.49 和 116.83±11.30,凋亡率 分别为(2.32±0.07)％、(6.74±0.24)％、(6.37±0.18)％和(10.67±0.41)％,Bax 蛋白相对表达水平分别为 0.28±0.01、0.53±0.03、0.75±0.03 和 1.11±0.03,Bcl-2 蛋白相对表达水平分别为 0.65±0.03、0.32±0.02、0.23±0.02 和 0.13±0.01,E-cadherin蛋白相对表达水平分别为 0.15±0.01、0.24±0.02、0.35±0.02 和 0.64±0.02,Vimentin 蛋白相对表达水平分别为 0.65±0.03、0.27±0.01、0.34±0.02 和0.18±0.01.各给药组与对照组比较,联合组与单药组比较,以上指标在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 TAS-102和奥沙利铂协同增强抑制SNU-449细胞的增殖、迁移和侵袭以及促凋亡作用,其机制可能与促进Bax和E-cadherin蛋白以及抑制Bel-2和Vimentin蛋白表达有关.

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一种由曲氟尿苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)组成的口服化疗药物.体外和异种移植模型均证实TAS-102对5-氟尿嘧啶耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性.基于Ⅲ期临床试验中TAS-102为患者带来生存获益,目前已被批准用于转移性结直肠癌和胃癌患者的三线治疗.近年来,有研究初步表明TAS-102在各种消化道肿瘤中均有一定疗效.本文总结了TAS-102在消化道肿瘤中的临床应用,并对TAS-102联合其他抗肿瘤药物的合理性及临床获益进行综述.

目的 探讨PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102后线治疗晚期肠癌的临床价值和安全性.方法 本研究为回顾性分析,收集标准治疗失败的晚期肠癌病例共30例,其中12例设为观察组,18例设为对照组.观察组采用PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102治疗,对照组予PD1抑制剂联合呋喹替尼.PD1抑制剂为信迪利单抗200 mg、替雷利珠200 mg或赛帕利单抗 240 mg,呋喹替尼3～5 mg口服两周停一周,TAS-10225 mg/m2,第1-5、8-12天 每日早、晚餐后口服,21 d 1个周期.整理数据分析两组的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、不良反应,并定期随访观察其无进展生存期(PFS).结果 截至随访结束时间(2023年3月20日),对照组ORR为11.11%,DCR为33.33%,中位PFS为6.2个月,观察组ORR为25.00%,DCR为83.33%,中位PFS为8.6个月.两组ORR差异无显著性,而DCR和PFS差异有统计学意义.两组不良反应主要为皮疹、肝功能异常、消化道溃疡、甲状腺功能减退、口腔溃疡,两组患者的不良反应均较轻.与对照组相比,观察组3例患者出现腹痛,减药后缓解,7例出现1-2级骨髓抑制,经粒细胞集落刺激因子治疗后恢复.结论 与PD1抑制剂联合呋喹替尼相比,在此基础上再联合TAS-102,晚期结直肠癌患者的生存期可能延长,不良反应均能耐受,该方案可能会成为后线治疗晚期结直肠癌的新策略.

目的 比较轻型复发性阿弗他溃疡患者与健康人群的机体总氧化状态(TOS)和抗氧化状态(TAS)的血清含量,探讨TOS和TAS与复发性阿弗他溃疡发病机制间是否存在相关性.方法 选取2015年3月～2016年12月在白求恩国际和平医院(以下简称“我院”)口腔科确诊的97例轻型复发性阿弗他溃疡(MiRAU)患者(观察组)和同期来我院的102名无MiRAU的健康体检者(对照组)为研究对象.采用色度法检测两组受试者TOS、TAS、丙二醛(MDA)和尿酸(UA)的血清含量,并对两组受试者的氧化应激指数(OSI)进行比较.结果 观察组TOS和MDA的血清含量以及OSI值均高于对照组,仅TAS的血清含量低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).两组受试者UA血清含量比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 机体的氧化应激状态可能与RAU的发病机制有关.

5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.

胃癌和结直肠癌是消化系统重要的两大恶性肿瘤,现将2018年胃肠恶性肿瘤相关进展综述如下.胃癌辅助治疗领域,多西紫杉醇联合S-1成为Ⅲ期胃癌辅助治疗可选方案;围手术期治疗方面,卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)方案成为局部晚期胃癌围手术期治疗的新选择;增加替吉奥联合奥沙利铂(SOX)方案新辅助化疗周期数将为患者带来获益;雷莫卢单抗在胃癌晚期一线治疗中未见生存获益;Nivolumab (Nivo)和TAS102分别在胃癌的三线治疗中获得成功.

目的 探讨TAS102对α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因(α-thalassemia mental retardation X-linked,ATRX)缺失U87胶质瘤细胞体外增殖的影响及机制.方法 选择ATRX野生型U87细胞和ATRX敲除的U87ATRX-/-胶质瘤细胞为研究对象,设立U87对照组、U87药物组、U87ATRX-/-对照组、U87ATRX-/-药物组,采用CCK-8法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞周期的变化,β-半乳糖苷酶染色检测细胞老化情况,采用免疫荧光和Western blot检测DNA损伤识别反应通路活化及相关蛋白的表达情况.结果 CCK-8检测结果显示,经不同浓度的TAS102培养72h,U87ATRX-/-药物组细胞存活率低于U87药物组,U87组细胞IC50值为(10.50±1.52)mg/L,U87ATRX-/-细胞IC50为(4.72±0.48)mg/L,与U87组细胞相比,U87ATRX-/-组IC50更低(P＜0.01).细胞周期检测示:U87对照组G2期细胞百分比为(17.86±2.12)％,药物组G2期细胞百分比为(23.04±3.57)％;U87ATRX-/-对照组G2期细胞百分比为(18.94±3.05)％,药物组为(61.67±1.13)％,与U87药物组相比,U87ATRX-/-药物组G2期细胞明显增多(P＜0.01).β-半乳糖苷酶染色结果示:U87对照组染色阳性细胞百分比为(7.73±0.71)％,药物组为(29.55±4.12)％,U87ATRX-1-对照组为(8.70±2.55)％,药物组为(53.64±7.03)％,与U87药物组相比,U87ATRX-/-药物组染色阳性细胞增多(P＜0.01).免疫荧光检测53BP1的表达显示,U87对照组染色阳性细胞百分比为(14.5±7.39)％,药物组为(21.19±3.68)％,U87ATRX-/-对照组为(16.75±2.97)％,药物组为(54.27±8.38)％,U87ATRX-/-药物组53BPl表达较U87药物组明显增多(P＜0.05).Western blot检测不同时间点ATR、CHK1、ATM、CHK2的磷酸化水平,U87ATRX-/-药物组ATM/CHK2的磷酸化水平增高.结论 TAS102能够选择性抑制U87ATRX-/-胶质瘤细胞增殖,通过诱导细胞衰老和活化ATM-CHK2损伤反应通路,引起细胞周期阻滞于G2期,抑制细胞增殖.

背景 与目的:瑞格菲尼(regorafenib,REG)和TAS102是治疗消化道肿瘤的新型药物.嘧啶类药物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合REG可抑制多药耐药转移性结肠癌的进展.肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)决定肿瘤的自我更新,异质性及治疗耐受等,靶向CSC为治愈肿瘤提供了可能途径.探讨REG联合TAS102治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的联合效应及潜在机制.方法:以人HepG2、Huh7和SK-Hep1肝癌细胞系为实验对象.REG和TAS102单药或联合处理肝癌细胞及荷瘤动物.采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测肝癌细胞活力;流式细胞术分析肝癌细胞中CD133阳性细胞亚群比例;采用蛋白质印迹法(Western blot)分析不同药物处理后肝癌细胞中蛋白表达差异;含不同药物的干细胞培养基培养肝癌干细胞球(HCC sphere);荷瘤动物实验评估药物联合治疗效果.结果:REG及TAS102单药显著抑制肝癌细胞活力.TAS102联合使用减低REG单药时诱导增加的CD133阳性细胞亚群比例及干细胞标志分子SRY相关的高迁移率族盒蛋白-2(SRY-related high mobility group box protein-2,SOX2)和乙醛脱氢酶1A(aldehyde dehydrogenase 1A,ALDH1A)的蛋白水平.同时REG的联合使用下调TAS102单药处理时诱导活化的抗凋亡蛋白髓细胞白血病-1蛋白(myeloid cell leukemia-1,MCL1)信号.REG联合TAS102显著抑制了HCC sphere的形成.动物实验证实REG联合TAS102显著抑制肝癌瘤体的生长.结论:REG联合TAS102通过调控肝癌细胞的干细胞性及抗凋亡信号,发挥联合用药增强抗HCC的活性,为临床治疗难治性HCC提供了一种新的治疗策略.

目的 系统分析曲氟尿苷替匹嘧啶(trifluridine-tipiracil/TAS-102,T)联合贝伐珠单抗(bevacizumab,B)相较于TAS-102单药在既往标准治疗失败或不耐受的难治性转移性结直肠癌(metastastic colorectal cancer,mCRC)应用中的有效性和安全性.方法 在PubMed、Embase和Cochrane Library中进行文献检索,检索时限为自建库至2020年7月,并对纳入的文献进行meta分析,并采用相对危险度(relative risk,RR)及风险比(hazard ratio,HR)作为合并效应量.结果 共纳入4篇文献,包括1项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和3项回顾性研究,共338例患者(T+B组:163例,T组:175例).T+B组疾病控制率(RR=1.71,95％CI:1.11～2.61,P=0.01)、无进展生存期(HR=0.59,95％CI:0.44～0.78,P=0.0002)、总生存期(HR=0.58,95％CI:0.43～0.79,P=0.0006)均高于T组.在任何级别的不良事件中,T+B组中性粒细胞减少症、血小板减少症、高血压、蛋白尿的发生率均高于T组(P<0.05);而两组之间的贫血、恶心、腹泻、呕吐、粒细胞减少性发热、疲乏等症状的差异均无统计学意义(P>0.05);T+B组中3级以上的中性粒细胞减少症与贫血的发生率高于T组(P<0.05).结论 对于难治性mCRC患者,TAS-102联合贝伐珠单抗治疗后的疾病控制率、无进展生存期及总生存期均优于TAS-102单药治疗,但中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血(≥3级)、高血压、蛋白尿发生率较高.