目的 考察英菲格拉替尼及其活性代谢产物BHS697、CQM157对大鼠肝微粒体中细胞色素P450(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用.方法 用体外孵育法,将待测化合物(英菲格拉替尼、BHS697或CQM157)、大鼠肝微粒体分别与 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的特异性探针底物共孵育或分别与UGT1 A1、UGT1 A3、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7的特异性探针底物共孵育,用高效液相色谱-串联质谱法检测相应特征代谢物的生成量,用GraphPad Prism 8.0计算半数抑制浓度(IC50)和抑制常数(Ki).结果 英菲格拉替尼、BHS697和CQM157对大鼠CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 和 UGT1A6、UGT2B7 的抑制较弱,IC50值均大于10 μmol·L-1;对UGT1A1具有中等抑制作用,IC50值分别为2.70、3.17、7.43 μmol·L-1.英菲格拉替尼对大鼠UGT1A9和CQM157对大鼠UGT1A3均具有中等抑制作用,IC50值分别为5.61、9.57 μmol·L-1.可逆性抑制分析发现,英菲格拉替尼、BHS697和CQM157均非竞争性抑制大鼠UGT1A1,Ki值分别为1.83、2.51、5.84 μmol·L-1.结论 英菲格拉替尼对大鼠UGT1A1和UGT1A9具有中等抑制作用,其活性代谢产物BHS697、CQM157对大鼠UGT1A1也具有中等抑制作用.

目的:了解在丘北县多个民族的新生儿中， UGT1A1基因变异在病因不明新生儿高胆红素血症中的意义。 方法:选取云南省丘北县人民医院儿科新生儿室于2017年9月至2018年6月间收治的临床病因诊断不明的新生儿高胆红素血症患儿，收集患儿临床资料，并对 UGT1A1基因进行分析。 结果:共入组患儿100例，其中汉族53例，少数民族47例。全外显子测序发现c.211G>A纯合子13例，杂合子32例。c.211G>A纯合子患儿胆红素值显著高于无此基因位点突变人群，差异具有统计学意义( t＝2.621， P＝0.008)。c.211G>A变异在汉族和少数民族中的发生率接近。新发现5处未报道的 UGT1A1基因变异，4处为有害变异。其中19例患儿存在c.1091C>CA杂合变异，且在多个民族中存在，提示这是丘北县常见的 UGT1A1基因变异。最常见的c.211G>A和c.1091C>CA变异在汉族和少数民族中发生率差异不明显( P>0.05)。 结论:c.211G>A和c.1091C>CA变异是丘北县常见的 UGT1A1变异，在汉族和少数民族中均有分布。c.211G>A变异在人群中分布率高，其纯合变异与新生儿高胆红素血症发生相关。

目的:探讨基因Panel在诊断新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）患儿的基因变异中的应用价值。方法:前瞻性纳入2022年11月至2023年1月湖州市妇幼保健院NICU收治的所有日龄≤28 d的新生儿（病例组）以及在本院足月出生的200例表型无明显异常的健康新生儿作为对照组。以中国可防可治罕见病、中国新筛病种等为基础，筛选明确致病基因与变异位点为靶标，设计适合中国新生儿的基因Panel，针对542种疾病、601个基因。制备干血斑样本，采用该基因Panel进行检测，检出的致病位点采用Sanger测序验证。结合临床特征分析患儿基因检测结果，依据患儿的主要临床诊断（早产儿、新生儿高胆红素血症、出血性疾病、新生儿感染、室间隔缺损/动脉导管未闭和其他）数，分为1、2、3和≥4种诊断。采用 χ2检验及线性关联 χ2检验进行统计学分析。 结果:病例组共纳入173例患儿，致病变异检出率为30.6%（53/173），包括致病基因阳性52例及染色体拷贝数变异1例。病例组致病基因阳性检出率高于对照组［30.1%（52/173）与15.0%（30/200）， χ2=12.26， P<0.001］；病例组共检出14个致病基因，分别为 FLG、UGT1A1、G6PD、MYH7、AR、ABCC2、ACADS、C YP21A2、GJB2、MEFV、PAH、PKHD1、SCN4A及 HBA。在病例组，致病变异检出率在黄疸新生儿中高于无黄疸者［35.2%（44/125）与18.8%（9/48）， χ2=4.42， P=0.036］，但在男婴女婴间、母亲是否高龄及是否有妊娠期糖尿病、是否早产儿、是否发生出血性疾病、是否有新生儿感染、是否发生室间隔缺损/动脉导管未闭组间差异均无统计学意义（ P值均>0.05）。临床诊断数目1、2、3和≥4种的患儿，致病变异检出率呈线性增长［21.1%（8/38）、25.4%（15/59）、38.2%（13/34）与40.5%（17/42），线性关联 χ2=4.84， P=0.028］。在病例组，变异（包含致病基因阳性及携带者）检出率较高的基因有7个，检出率最高的为 UGT1A1［检出率为24.9%（43/173）］，其他依次为 GJB2、 FLG、 DUOX2、 ABCA4、 G6PD和 MUT基因；7个高频变异位点为 UGT1A1基因c.211G>A（p.Gly71Arg）、c.1091C>T（p.Pro364Leu）、c.-41_-40dupTA及c.686C>A（p.Pro229Gln）， GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）， FLG基因c.12064A>T（p.Lys4022Ter）及c.3321del（p.Gly1109GlufsTer13）。 结论:本研究设计的基因Panel可以为部分NICU患儿提供有效的基因检测，尤其是临床诊断复杂的患儿。

目的:探讨Gilbert综合征（GS）和Crigler-Najjar综合征（CNS）相关尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶A1（UGT1A1）基因的突变特征及与临床的相关性。方法:通过检索PubMed和人类基因突变数据库归纳UGT1A1基因突变位点的特征并分析其临床相关性。结果:截至2018年11月16日，共发现UGT1A1基因163个突变位点，上述位点存在以下规律：（1）GS或CNS表型相关的UGT1A1的不同外显子发生的基因突变个数，均与外显子长度呈正相关；（2）无义点突变主要发生在CNS I型；（3）GS、CNS II型的复合杂合突变位点的组合和分布存在一定规律，其中GS的4种复合杂合组成中，均有-3279T > G突变；（4）亚洲地区报道的UGT1A1基因突变位点在c.211-c.558有明显的聚集性。结论:UGT1A1基因突变位点不同、报道地区不同及人群不同，其突变特征及临床相关性也不同。本研究对GS和CNS的基础研究和临床诊疗有参考价值。

目的:探讨尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A1（ UGT1A1）基因突变与儿童高间接胆红素血症表型的相关性。 方法:回顾性分析2013年7月至2019年11月于南京医科大学附属儿童医院消化科就诊的16例高间接胆红素血症患儿，分为Gilbert综合征(GS)、Crigler-Najjar综合征II型(CNS-II)及 UGT1A1基因突变无法解释的高间接胆红素血症组，比较其一般临床资料、基因突变位点信息的差别，并通过 t检验分析探讨基因突变谱与胆红素水平的关系。 结果:16例高间接胆红素血症的患者中，10例为GS，3例为CNS-II, 3例为 UGT1A1基因突变无法解释的高间接胆红素血症。共检测到6个变异类型，其中c.211G?>?A占37.5%(6/16)，c.1456T?>?G占62.5%(10/16), TATA占37.5% (6/16)；与GS相比，CNS发病较早，且血清总胆红素（ t ?=?5.539， P ??0.05)和发病年龄( t ?=?0.361， P ?>?0.05)差异无统计学意义。 UGT1A1基因变异的数量与血清胆红素水平之间无相关性，c.1456T?>?G纯合突变儿童的血清胆红素水平最高。 结论:儿童 UGT1A1基因常见致病变异依次为c.1456T?>?G、c.211G?>?A、TATA，说明这些位点突变与儿童高间接胆红素血症的发生相关，对于儿童高间接胆红素血症病因分析，具有重要指导意义。

目的:探讨广东地区不明原因新生儿高胆红素血症遗传因素及进行新生儿黄疸相关基因筛查的临床意义。方法:选择2021年7~9月广东地区出生的不明原因高胆红素血症新生儿进行前瞻性研究，采用基于目的基因捕获的高通量测序技术对24个新生儿黄疸相关基因的外显子区域进行检测，对变异致病性进行解读并对检测结果进行统计分析。结果:在331例高胆红素血症新生儿中，筛出阳性患儿139例（42.0%），包含5种疾病，Gilbert综合征65例（19.6%），葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症48例（14.5%），钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病18例（5.4%），Citrin缺乏症4例（1.2%），Dubin-Johnson综合征4例（1.2%）。149例（45.0%）携带1个或多个基因变异位点，43例（13.0%）未检出有临床意义的变异位点。8个高频变异位点（携带率>1%）为UGT1A1基因c.211G>A和c.1091C>T位点、G6PD基因c.1466G>T和c.1478G>A位点、SLC10A1基因c.800C>T位点、SLC25A13基因c.852_855del TATG位点、HBB基因c.126_129delCTTT和c.316-197C>T位点。结论:遗传因素是广东地区不明原因新生儿高胆红素血症发病的重要因素，常见致病基因是UGT1A1基因、G6PD基因、SLC10A1基因和SLC25A13基因，且存在人群高频携带位点，对不明原因高胆红素血症患儿进行基因检测具有重要临床意义。

目的:运用基于目的基因捕获的高通量测序技术对新生儿进行常见遗传病基因检测，了解新生儿常见遗传病的发病率及相关基因致病变异的携带率和变异类型，探讨该技术在新生儿遗传病筛查中的应用价值。方法:收集2019年6月至2020年4月广东地区出生的1 793例新生儿足跟血，采用基于目的基因捕获的高通量测序技术对138个新生儿常见遗传病相关基因的外显子区域进行检测，变异致病性的解读基于《遗传变异分类标准与指南(2017)》，其中已知致病和可能致病纳入阳性变异，采用Sanger测序技术对阳性变异位点进行验证，并采用计数方法对检测结果进行分析。结果:1 793例新生儿中，男978例，女815例；共筛出阳性158例，阳性率为8.81%，检测出阳性病种11种。在阳性病种中，常染色体隐性耳聋1A型41例(2.29%)，Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征40例(2.23%)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症33例(1.84%)，家族性高胆固醇血症19例(1.06%)，钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病18例(1.00%)，线粒体非综合征型耳聋2例(0.11%)，Citrin缺乏症2例(0.11%)，全羧化酶合成酶缺乏症、β-珠蛋白生成障碍性贫血、异染性脑白质营养不良各1例(各占0.06%)。972例携带1个或多个基因的阳性变异位点，共涉及85种疾病，其中携带率较高的疾病为Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征(359例，20.02%)、常染色体隐性耳聋1A型(302例，16.84%)和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病(291例，16.22%)，其高频变异位点为 UGT1A1基因c.211G>A位点、 GJB2基因c.109G>A位点和 SLC10A1基因c.800C>T位点。 结论:广东地区新生儿常见遗传病为常染色体隐性耳聋1A型、Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征、G6PD缺乏症、家族性高胆固醇血症和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病，且存在人群高频携带位点；探索性地对新生儿常见遗传病进行基因筛查，可为新生儿基因筛查的开展积累数据和经验。

目的:克里格勒-纳贾尔综合征II型（CNS-II）的家系基因特征。方法:对一个CNS-II家系（3个CNS-II，1个Gilbert综合征和8个正常人）的 UGT1A1基因及相关胆红素代谢基因进行全面分析，从家系分析的角度探索CNS-II基因学基础。 结果:3例患者由 UGT1A1基因3位点复合杂合突变(c.-3279T > G，c.211G > A和c.1456T > G)引起CNS-II，未发现与Gilbert综合征及CNS-II等疾病显著相关的多样性位点分布。 结论:基于CNS-II家族研究， UGT1A1基因3位点复合杂合致病性突变（c.-3279T > G，c.211G > A和c.1456T > G）可能是新发现的CNS-II家系基因特征。

目的:探讨 UGT1A1基因G71R多态性与新生儿高胆红素血症的相关性。 方法:提取61例新生儿重度高胆红素血症(重度高胆红素血症组)、60例新生儿高胆红素血症(高胆红素血症组)和62例健康新生儿(对照组)血标本的DNA，进行基因测序，分析 UGT1A1基因G71R位点的突变情况。 结果:重度高胆红素血症组 UGT1A1基因G71R位点纯合突变(A/A)17例，杂合突变(A/G)23例，野生型(G/G)21例，其中纯合突变率27.87%，杂合突变率37.70%。高胆红素血症组 UGT1A1基因G71R位点纯合突变(A/A)10例，杂合突变(A/G)28例，野生型(G/G)22例，其中纯合突变率16.67%，杂合突变率46.67%。对照组 UGT1A1基因G71R位点纯合突变(A/A)9例，杂合突变(A/G)28例，野生型(G/G)25例，其中纯合突变率14.52%，杂合突变率45.16%。重度高胆红素血症组、高胆红素血症组和对照组G71R位点的基因型频率( χ2＝4.14， P＝0.38)和等位基因频率( χ2＝2.47， P＝0.29)比较差异均无统计学意义。 结论:UGT1A1基因G71R多态性与新生儿高胆红素血症的患病无明显相关性。

目的:结合应用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和差异基因表达分析2种方法筛选结肠癌mRNA表达谱中的差异共表达基因，并分析差异共表达基因与预后的关系。方法:基于生物信息学方法从癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库分别下载TCGA结肠腺癌数据集的转录组学数据和GSE68468数据集的芯片表达谱数据，筛选出两者在正常组织与结肠癌组织之间的差异表达基因(DEG)和最显著相关的加权基因模块，通过差异基因和加权基因取交集筛选出结肠癌相关差异共表达基因。构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI )网络，利用最大派系中心度(MCC)计算方法筛选出MCC评分排名前10位的核心差异共表达基因，使用TCGA结肠腺癌数据集验证核心基因在正常组织和结肠癌组织中的表达，采用Kaplan-Meier生存分析探索核心基因与患者总生存期和无病生存期之间的关系。使用人类蛋白质图谱(HPA)数据库，对生存相关的差异共表达基因进行免疫组织化学染色验证。结果:TCGA结肠腺癌数据集中DEG共3 481个，GSE68468数据集中DEG共7 275个，共获得237个差异共表达基因。使用PPI网络的MCC计算方法得到10个核心的差异共表达基因，分别为氯离子通道附件1( CLCA1)、 MAPK3、胰高血糖素( GCG)、溶质载体家族26成员3( SLC26 A3)、核受体亚家族1组H成员4( NR1 H4)、脂肪酸结合蛋白1( FABP1)、鸟苷酸环化酶激活因子2A( GUCA2 A)、二磷酸尿苷葡糖醛酸糖基转移酶家族2成员A3( UGT2 A3)、肉碱棕榈酰转移酶2( CPT2)和跨膜4域A12( MS4 A12)。与正常组织相比，TCGA结肠腺癌数据集结肠癌组织的 CLCA1、 GCG、 SLC26 A3、 NR1 H4、 FABP1、 GUCA2 A、 UGT2 A3、 CPT2和 MS4 A12 9个核心基因均下调( P均<0.05)，其中 CLCA1高表达结肠癌患者的总生存期和无病生存期均长于低表达组( P均<0.05)，免疫组织化学染色结果在蛋白质水平也验证了结果的准确性。 结论:CLCA1可能在结肠癌的发展中起关键作用，可作为进一步诊断和治疗的潜在生物标志物。