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低频磁疗对脱髓鞘模型小鼠髓鞘及炎性反应的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨低频磁疗对双环己酮草酰二腙(CPZ)诱导的脱髓鞘模型小鼠胼胝体区髓鞘及炎性反应的影响。方法:将36只6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为对照组、CPZ组和磁疗组。对照组给予常规饲料饲养6周,CPZ组和磁疗组均用含0.3% CPZ混合饲料饲养6周,诱导脱髓鞘模型小鼠。磁疗组于开始喂食CPZ行磁疗干预6周,磁场强度为10 mT,频率为50 Hz。每隔7 d观察小鼠体质量。于第6周末行高架十字迷宫实验观察小鼠焦虑状态,采用卢卡斯快蓝(LFB)染色和髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫组化技术观察胼胝体区髓鞘,采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测胼胝体区肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)含量。结果:干预6周后,磁疗组的体质量较CPZ组明显改善( P<0.05)。CPZ组的进入开臂次数[(7.75±2.05)次]、开臂内滞留时间百分比[(8.13±2.34)%]和进入开臂次数百分比[(20.46±3.04)%]均较对照组[(12.50±3.70)次、(25.75±2.20)%和(43.49±2.98)%]显著减少( P<0.01);而与CPZ组比较,磁疗组的进入开臂次数[(10.00±2.05)次]和进入开臂次数百分比[(24.23±5.63)%]均明显增多( P<0.05),且开臂内滞留时间百分比[(15.81±6.07)%]显著升高( P<0.01)。LFB染色显示,CPZ组胼胝体区髓鞘脱失明显,与CPZ组相比,磁疗组胼胝体区髓鞘脱失明显改善,MBP免疫组化染色进一步证实了这一结果,CPZ组MBP表达量较对照组明显减少( P<0.01);而与CPZ组相比,磁疗组MBP表达量明显增多( P<0.01)。与对照组相比,CPZ组的TNF-α和IL-1β的蛋白水平明显升高( P<0.01);与CPZ组相比,磁疗组胼胝体区TNF-α和IL-1β的蛋白水平均显著降低( P<0.01)。 结论:低频磁疗可以改善小鼠体重和焦虑状态,其机制可能与改善胼胝体区髓鞘脱失及抑制炎性反应有关。
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编辑人员丨1周前
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槲皮素促进CPZ诱导脱髓鞘模型小鼠髓鞘再生的作用机制研究
编辑人员丨1周前
目的:观察槲皮素对双环己酮草酰二腙(cuprizone, CPZ)诱导脱髓鞘模型小鼠髓鞘再生的影响。方法:将50只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为正常组,模型组,槲皮素低、中、高剂量组,每组10只。除正常组外,其余各组小鼠给予0.2% CPZ饲料进行喂养以诱导小鼠脱髓鞘模型。槲皮素低、中、高剂量组灌胃槲皮素溶液25、50、100 mg/kg,正常对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水,1次/d。连续灌胃5周,每周记录小鼠体重,并进行转棒实验。5周后取材,采用快蓝染色及透射电镜观察小鼠胼胝体髓鞘病理学改变,并计算G-ratios值;采用免疫荧光染色法测定小鼠胼胝体区髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)和少突胶质细胞转录因子(oligodendrocyte transcription factor 2, Olig2)蛋白表达;采用Western blot法测定小鼠脑组织MBP与环核苷酸-3'磷酸水解酶(cyclic nucleotide-3'phosphate hydrolase, CNPase)蛋白表达。结果:第2~5周,与模型组比较,槲皮素中、高剂量组小鼠体重升高( P<0.01),转棒维持时间延长( P<0.01);与模型组比较,槲皮素低、中、高剂量组胼胝体脱髓鞘评分[(2.23±0.25)分、(1.50±0.15)分、(1.14±0.97)分比(2.83±0.18)分]降低( P<0.01)、G-ratio值[(0.75±0.05)、(0.75±0.08)、(0.73±0.08)比(0.87±0.05)]降低( P<0.01);槲皮素中、高剂量组小鼠胼胝体区MBP[(37.40±2.41)、(37.40±1.14)比(24.40±3.65)]、Olig2[(7.40±1.14)、(4.60±1.14)比(2.80±0.84)]阳性表达升高( P<0.05),脑组织MBP蛋白[(1.32±0.12)、(0.80±0.34)比(0.21±0.07)]、CNPase蛋白[(0.72±0.13)、(1.06±0.36)比(0.36±0.21)]表达升高( P<0.05)。 结论:50、100 mg/kg剂量的槲皮素可减轻CPZ诱导的脱髓鞘模型小鼠的髓鞘损伤,促进髓鞘再生,有一定的神经保护作用。
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编辑人员丨1周前
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短暂性脱髓鞘导致长期认知障碍、髓鞘改变和神经网络同步缺陷
编辑人员丨2024/4/27
在成年大脑中,活动依赖性髓鞘可塑性是正确学习和记忆巩固所必需的.因此,髓鞘的丢失、改变,甚至细微的结构变更都会损害神经网络活动,导致功能障碍.在多发性硬化症中,虽然自发的髓鞘修复过程是可能的,但患者之间存在异质性.髓鞘修复有时会导致功能恢复,这通常在运动水平比在认知水平更明显.在铜宗处理的小鼠模型中,大量脑脱髓鞘随后发生自发且强烈的髓鞘再生.然而,重组髓鞘虽然具有功能,但可能不会表现出与发育髓鞘相同的形态特征,这可能会对神经网络的活动产生影响.基于此,本研究使用铜腙处理的小鼠模型来分析短暂性脱髓鞘对脑结构、功能和认知的长期影响.本研究结果表明,尽管脱鞘事件后存在髓鞘再生,但仍会导致长期认知障碍,例如空间工作记忆、社交记忆、认知灵活性和多动症的缺陷.这些缺陷与内侧前额叶皮质(mPFC)和海马体(HPC)髓鞘含量的减少以及结构髓鞘修饰有关,表明这些结构中的髓鞘再生过程可能不完善.在体电生理记录表明,脱髓鞘事件改变了 HPC-mPFC活动的同步性,这对于记忆过程至关重要.总而言之,本研究数据表明,短暂脱髓鞘后的髓鞘修复过程不允许完全恢复皮质结构中的初始髓鞘特性.这些细微的变更改变了神经网络特征并导致小鼠长期认知缺陷.
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编辑人员丨2024/4/27
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Cuprizone诱导的多发性硬化疾病动物模型的特点及应用
编辑人员丨2023/10/28
多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是以人类中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要特点的神经退行性疾病,并伴随着轴突损伤、胶质细胞增生、炎性细胞浸润等病理特征.双环己酮草酰二腙(Cuprizone,CPZ)是一种铜离子螯合剂,给小鼠饲喂CPZ可诱导小鼠中枢神经系统产生脱髓鞘病变,引起少突胶质细胞凋亡、少突胶质细胞祖细胞增殖、星形胶质细胞和小胶质细胞激活等病理变化,停止饲喂CPZ后,小鼠的中枢神经系统会逐步发生髓鞘再生现象,因此是研究MS脱髓鞘和髓鞘再生的常用模型.本文从CPZ小鼠模型构建、少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及髓鞘再生等不同方面进行了总结,并对采用CPZ模型的特色疗法进行了概括,从而为CPZ模型在科研与医学实践中的广泛应用提供了详细的理论依据.
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编辑人员丨2023/10/28
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淫羊藿总黄酮对cuprizone致脑白质脱髓鞘小鼠模型的影响及其作用机制探讨
编辑人员丨2023/8/19
目的 脱髓鞘病是临床上广泛存在的一种病症,常见于脑小血管病、脑卒中、多发性硬化等神经系统常见重大疾病中.脱髓鞘病主要病理表现为髓鞘的脱失及白质的变性,影像学研究发现在神经系统白质可见多个脱髓鞘病灶.针对脱髓鞘疾病,临床上缺少有效的治疗药物.本研究拟研究药物淫羊藿总黄酮(EF)对脱髓鞘模型的作用,探讨其在脱髓鞘病中的潜在应用.方法 应用掺入 0.2%cuprizone(CPZ)的特制饲料饲喂雌性C57BL/6J 小鼠造模,持续8周,至实验结束.于造模4周后开始ig给淫羊藿总黄酮提取物(EF)75,150和300 mg·kg-1(相当于目前上市药临床剂量的25%,50%和1倍),每日1次,持续4周.结果 及结论 EF 150和300 mg·kg-1灌胃给药4周能够显著改善CPZ致脑白质脱髓鞘模型小鼠的空间工作记忆障碍(Y迷宫试验)、识别记忆障碍(物体识别试验),并减轻模型小鼠的抑郁状态(悬尾试验).磁共振-弥散张量成像显示,EF明显改善CPZ模型小鼠胼胝体部位的白质传导束病变,保护神经纤维的完整性,减轻髓鞘脱失.透射电镜检测显示,EF能够改善CPZ模型小鼠脑白质区域(胼胝体)的髓鞘肿胀、板层分离和髓鞘脱失,显著降低髓鞘脱失轴突占总轴突数量的比例.LFB染色、油红O染色和黑金染色显示,EF明显改善CPZ模型小鼠胼胝体部位的髓鞘脱失.免疫组化染色显示,EF显著增加髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达,促进髓鞘形成.Western印迹结果显示,EF明显增加CPZ模型小鼠胼胝体部位髓鞘相关蛋白MBP和CNPase的表达,并增高轴突标记蛋白NF-200的表达,有利于促进髓鞘修复和再生、减轻轴突损伤.此外,EF可显著促进CPZ模型小鼠胼胝体部位少突胶质前体细胞分化为成熟少突胶质细胞,从而促进髓鞘再生.进一步研究发现,EF显著抑制CPZ模型小鼠胼胝体部位小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,具有抗神经炎症作用.同时,EF明显抑制CPZ模型小鼠脑内细胞坏死性凋亡关键调控因子RIPK/MLKL的激活,提示其可能为EF发挥抗炎及神经细胞保护作用的潜在机制.
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编辑人员丨2023/8/19
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P75NTR裂解抑制剂对CPZ诱导脱髓鞘小鼠认知功能及海马髓鞘的改善作用
编辑人员丨2023/8/19
目的 探究P75 神经营养素受体(neurotrophin receptor P75,P75NTR)裂解抑制剂对双环己酮草酰二腙(cuprizone,CPZ)诱导脱髓鞘小鼠认知功能及海马髓鞘的改善作用.方法 采用连续喂食 0.2%CPZ的方法构建急性脱髓鞘模型(CPZ小鼠),同时设立对照组;5 周后,在CPZ小鼠海马区注射P75NTR裂解抑制剂或生理盐水.在第 6 周,通过水迷宫、高架十字迷宫实验检测小鼠行为学的改变;通过快蓝染色检测髓鞘脱失情况;通过Western blot检测海马组织中P75NTR及髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)的表达变化;通过免疫组织化学检测海马组织中MBP阳性表达量的变化.结果 与对照组相比,CPZ小鼠逃避潜伏期增加,跨台次数、进入开臂及在开臂中活动时间减少(P均<0.05);快蓝染色结果显示,CPZ小鼠胼胝体区髓鞘结构疏松,着色明显变浅;CPZ小鼠海马区P75NTR表达增加(P<0.05);CPZ小鼠海马区MBP表达减少(P<0.05).相比于生理盐水的干预,P75NTR裂解抑制剂干预后,小鼠逃避潜伏期降低,进入开臂及在开臂中活动时间增加(P均<0.05);P75NTR裂解抑制剂干预后,小鼠海马区MBP表达上升(P<0.05).结论 抑制P75NTR的裂解可以改善CPZ模型小鼠的认知功能障碍,其作用机制与减轻海马中髓鞘脱失有关.
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编辑人员丨2023/8/19
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拉喹莫德对中枢神经系统脱髓鞘小鼠胼胝体区少突胶质细胞的保护作用
编辑人员丨2023/8/6
目的 探讨拉喹莫德(LAQ)对双环己酮草酰二腙(CPZ)诱导的C57BL/6脱髓鞘小鼠胼胝体区少突胶质细胞的保护作用.方法 将80只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组(20只)、CPZ组(40只)、LAQ处理组(20只).免疫荧光法观察CPZ组不同时间点(0 d、3 d、7 d、2周、4周、8周)胼胝体区髓鞘碱性蛋白(MBP)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞的分布,免疫印迹法检测三组各个时间点MBP和GFAP蛋白水平,ELISA法检测TNF-α和IL-1β含量.结果 对照组各个时间点均未见脱髓鞘表现.与对照组相比,CPZ组MBP阳性细胞分布逐渐减少,然而GFAP阳性细胞分布逐渐增多,8周形成胶质瘢痕.与CPZ组比较,LAQ组于4周、8周时MBP蛋白表达均显著增加(均P<0.05),于7 d、2周、4周、8周时GFAP蛋白均显著降低(均P<0.05).与正常组相比,LAQ组和CPZ组于7 d、2周、4周、8周时TNF-α、IL-1β均显著升高(均P<0.05).与CPZ组相比,LAQ组于2周、4周、8周时TNF-α、IL-1β表达均显著减低(均P<0.05).结论 LAQ具有保护CPZ诱导的脱髓鞘小鼠胼胝体区少突胶质细胞的作用,可能与抑制活化的星形胶质细胞分泌的炎症因子有关.
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编辑人员丨2023/8/6
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Heterozygous carriers of galactocerebrosidase mutations that cause Krabbe disease have impaired microglial function and defective repair of myelin damage
编辑人员丨2023/8/6
This review addresses two puzzling findings related to mutations in galactocerebrosidase (GALC) that cause Krabbe disease (KD), a severe lysosomal storage disorder characterized by extensive myelin damage in children with mutations in both GALC alleles. First, heterozygous carriers of KD-causing mutations, which include the biological parents of children with KD, exhibit increased risk for developing other dis-eases. Second, variants in the GALC locus increase the risk of developing multiple sclerosis (MS), another disease characterized by extensive myelin damage. What explains these correlations? In studies on cupri-zone-induced myelin damage in heterozygous (GALC+/-) mice carrying one copy of a mutation that causes KD-like disease, the extent of damage was similar in GALC+/- and wild-type (WT) mice. In contrast, GALC+/-mice had striking defects in repair of cuprizone-induced damage. We further found unexpected microglial defects in myelin debris clearance and in the ability to up-regulate the Trem2 microglial protein critical for debris uptake. These defects were rescued by exposure to a lysosomal re-acidifying drug discovered in our studies on KD, and which provides multiple clinically relevant benefits in the twitcher (GALC+/-) mouse model of KD. Thus, heterozygous GALC mutations cause effects on biological function that may help to understand the increased disease risk in heterozygous carriers of such mutations and to understand why GALC variations increase the risk of MS. Our findings indicate that while some genetic risk factors may contribute to complex diseases by increasing the risk of tissue damage, others may do so by compromising tissue repair.
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编辑人员丨2023/8/6
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中药益肾平肝方对脱髓鞘模型小鼠社会交互行为的影响及作用靶点
编辑人员丨2023/8/6
目的 观察中药益肾平肝方对精神分裂症的治疗效果以及探究其作用的潜在靶标.方法 实验动物采用成年雄性C57BL/6小鼠,6周龄,实验分为3组,每组10只:对照组,cuprizone (CPZ)模型组和益肾平肝方(Yishenpingganfang,YSPGF)治疗组,实验共进行6周.社会交互实验以及组织采集在最后一次给予中药治疗24h后进行.采用社会交互实验以评价YSPGF对小鼠精神分裂症样行为的影响;采用髓鞘特异性免疫组化和Western blotting观察成熟少突胶质细胞及少突胶质细胞前体细胞的表达变化.结果 CPZ模型组小鼠于第3周出现明显体质量下降(P<0.05),YSPGF治疗组与CPZ模型组相比,体质量差异无统计学意义(P>0.05);社会交互实验:Trial 1实验中:对照组小鼠围绕陌生小鼠1(Stranger 1)的时间明显大于围绕空杯子(Empty)的时间(P <0.001).YSPGF组与对照组类似,围绕Stranger 1与Empty的时间差异有统计学意义(P<0.01).但模型组小鼠围绕Stranger 1与Empty的时间之间差异无统计学意义(P>0.05).Trial 2实验中:对照组小鼠对新加入的Stranger 2较之已经熟悉的Stranger 1更加感兴趣(P<0.001)第;成熟少突胶质细胞特异性抗体髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)免疫组织化学染色和Western blotting显示:CPZ模型组小鼠成熟胶质细胞/髓鞘在胼胝体有一定程度缺失,YSPGF组与CPZ模型组相比,髓鞘脱失有所好转.进一步实验显示:少突胶质细胞前体细胞血小板源生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor-alpha,PDGFR-α)在CPZ诱导脱髓鞘后有反应性增生.结论 中药YSPGF可以改善CPZ诱导小鼠的社会退缩,改善少突胶质细胞/髓鞘结构的损害.
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编辑人员丨2023/8/6
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Donepezil, a drug for Alzheimer's disease, promotes oligodendrocyte generation and remyelination
编辑人员丨2023/8/6
Myelin sheaths play important roles in neuronal functions.In the central nervous system (CNS),the myelin is formed by oligodendrocytes (OLs),which are differentiated from oligodendrocyte precursor cells (OPCs).In CNS demyelinating disorders such as multiple sclerosis (MS),the myelin sheaths are damaged and the remyelination process is hindered.Small molecule drugs that promote OPC to OL differentiation and remyelination may provide a new way to treat these demyelinating diseases.Here we report that donepezil,an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) developed for the treatment of Alzheimer's disease (AD),significantly promotes OPC to OL differentiation.Interestingly,other AChEIs,including huperzine A,rivastigmine,and tacrine,have no such effect,indicating that donepezil's effect in promoting OPC differentiation is not dependent on the inhibition of AChE.Donepezil also facilitates the formation of myelin sheaths in OPC-DRG neuron co-culture.More interestingly,donepezil also promotes the repair of the myelin sheaths in vivo and provides significant therapeutic effect in a cuprizone-mediated demyelination animal model.Donepezil is a drug that has been used to treat AD safely for many years;our findings suggest that it might be repurposed to treat CNS demyelinating diseases such as MS by promoting OPC to OL differentiation and remyelination.
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编辑人员丨2023/8/6
