程序性细胞死亡(PCD)不同于传统意义上的细胞坏死,是涉及效应分子参与的独特的细胞死亡方式,包括细胞凋亡、自噬和焦亡等多种形式.PCD参与人类正常生理活动的诸多环节,更与多种疾病的发生发展密切相关.青光眼是全球不可逆失明的主要原因.相关研究表明,青光眼的发生与多种PCD的相关蛋白异常表达有关.文章将对青光眼发病过程中视网膜神经节细胞的凋亡、自噬、焦亡、铁死亡及依赖性细胞死亡相关机制及其相互作用作一综述,为青光眼的防治提供新思路.

器官缺血再灌注损伤(IRI)是临床医师面临的重大挑战，然而其机制仍未阐明，且临床治疗效果仍不理想。聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)依赖性细胞死亡(又名Parthanatos)是一种非凋亡性的程序性细胞死亡途径，参与器官IRI的发生发展。同时Parthanatos也是一种多步骤途径，Parthanatos级联中有许多关键分子可作为IRI的干预靶点，包括PARP-1、凋亡诱导因子(AIF)和巨噬细胞迁移诱导因子(MIF)等，这些关键分子参与了IRI所致的DNA损伤、能量耗竭、稳态失衡等。因此，Parthanatos级联中的这些分子信号也将可能是治疗IRI的新靶点。本文综述PARP-1依赖性细胞死亡的机制及分子特征，并阐述其与重要器官IRI的关系，旨在探寻器官IRI机制研究和临床治疗的视野，以期为临床医师及科研工作者提供新思路。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是PARP酶家族最丰富的亚型.目前对PARP-1的研究主要集中于其在DNA损伤应答、炎症反应和氧化应激等过程的作用,而对PARP-I在自噬中的作用及其机制研究较少.该文综述了 PARP-1在自噬中的作用及其机制,发现PARP-1可介导细胞自噬和凋亡之间的双重作用,即PARP-1的适度激活可能通过LKB 1-AMPK-SIRT 1-mTOR-p70S6通路促进细胞自噬,提高细胞存活率;而过度激活会触发PARthanatos,引起细胞凋亡.通过阐明PARP-1在自噬中的作用及其调控自噬的机制,为明确自噬和DNA损伤反应之间的复杂串扰作用提供新见解,并可能在未来对一些疾病的治疗提供新的干预靶点.

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是脑卒中后常见并发症之一,对卒中患者的生活质量影响较大,但发病机制尚未能完全解释清楚.越来越多的证据表明,程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)机制与PSCI有关,包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、泛凋亡、PARP-1依赖性细胞死亡和铁死亡等.因此,清楚了解各种PCD机制及其与PSCI的关系,阐明PCD在疾病发病机制中的作用至关重要.文章综述了与PSCI相关的6种PCD途径,总结其在PSCI中的作用机制,并阐述了不同途径之间可能存在的串扰,以期为临床靶向PCD途径的调节因子来治疗PSCI提供资料依据.

目的:验证新型细胞调节性死亡Parthanatos在子痫前期(PE)胎盘中的发生情况,探讨抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸乙酯(NACET)对PE滋养细胞的保护作用.方法:胎盘样本选自行剖宫产手术的PE患者15例(PE组)和正常妊娠分娩的产妇15例(NP组),利用蛋白质免疫印迹(West-em blot)、实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、免疫荧光、透射电镜评估PE患者胎盘中Parthanatos的发生情况.通过细胞计数8(CCK8)、Western blot、免疫荧光、荧光探针分别验证二甲基胭(MNNG)及NACET(分别为对照组、MNNG处理组、MNNG+NACET处理组)对HTR8/Sveno细胞Parthanatos的诱导和抑制作用.结果:①与NP组胎盘相比,PE组胎盘多聚腺苷二磷酸(ADP)核糖基聚合酶1(PARP1)mRNA及蛋白的表达增高,多聚ADP核糖(PAR)累积增多,线粒体受损严重,凋亡诱导因子(AIFM1)核定位增加,差异均有统计学意义(P＜0.05).②与对照组相比,MNNG处理组表现为可以引起HTR8/Sveno细胞PARP1蛋白的表达增高,PAR累积增多,细胞内活性氧增多,线粒体膜电位下降,AIFM1核定位增加,差异均有统计学意义(P＜0.05).③与MNNG处理组相比,MNNG+NACET处理组中5 μmol/L的NACET能够显著提高细胞的存活率;伴随PARP1蛋白表达降低和PAR蛋白累积减少、细胞内活性氧水平降低、细胞核内AIFM1蛋白表达量降低、线粒体膜电位升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:PE胎盘中Parthanatos水平显著升高,MNNG可显著诱导HTR8/Sveno细胞发生PARP1依赖性的细胞调节性死亡,而NACET能够有效抑制MNNG诱导的滋养细胞Parthanatos的发生,有望成为PE临床治疗的新靶点.

目的:探讨根皮素对神经酰胺诱导小鼠神经元parthanatos的影响.方法:分离培养C57BL/6J胎鼠原代皮层神经元,分为对照组、神经酰胺组、根皮素组和根皮素+神经酰胺组.神经酰胺组和根皮素组分别用终浓度为20 μmol/L的神经酰胺和根皮素处理24 h;根皮素+神经酰胺组先用终浓度为20 μmol/L的根皮素处理24h后,再用终浓度为20 μmol/L的神经酰胺处理24 h;对照组用等体积的DMSO处理.采用CCK-8 检测神经元活力,Hoechst33342/PI双染检测神经元的死亡,DCFH-DA探针检测细胞内活性氧(ROS)水平,Western blot检测多腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合物和DNA损伤标志物γH2AX表达水平,彗星实验检测DNA损伤,细胞免疫荧光法检测细胞凋亡诱导因子(AIF)核转位.结果:神经酰胺处理后,神经元活力降低,神经元死亡率和ROS水平升高;根皮素+神经酰胺处理后,神经元活力升高,神经元死亡率和ROS水平降低(P<0.05);神经酰胺处理后,γH2AX蛋白表达水平升高,神经元拖尾长度和拖尾中的DNA百分比升高;根皮素+神经酰胺处理后,γH2AX蛋白表达水平降低,神经元拖尾长度和拖尾中的DNA百分比降低(P<0.05).神经酰胺处理后,PAR蛋白表达水平升高,AIF发生核转位;根皮素+神经酰胺处理后,PAR蛋白表达水平降低,AIF核转位受到抑制(P<0.05).结论:根皮素可能通过抑制氧化应激,进而抑制神经酰胺诱导的神经元发生parthanatos.

Calpains are a group of calcium-dependent proteases that are over activated by increased intracellular calcium levels under pathological conditions. A wide range of substrates that regulate necrotic, apoptotic and autophagic pathways are affected by calpain. Calpain plays a very important role in neuronal death and various neurological disorders. This review introduces recent research progress related to the regula-tory mechanisms of calpain in neuronal death. Various neuronal programmed death pathways including apoptosis, autophagy and regulated necrosis can be divided into receptor interacting protein-dependent necroptosis, mitochondrial permeability transition-dependent necrosis, pyroptosis and poly (ADP-ribose) polymerase 1-mediated parthanatos. Calpains cleave series of key substrates that may lead to cell death or participate in cell death. Regarding the investigation of calpain-mediated programed cell death, it is necessary to identify specific inhibitors that inhibit calpain mediated neuronal death and nervous system diseases.

Cells may die from accidental cell death (ACD) or regulated cell death (RCD).ACD is a biologically uncontrolled process,whereas RCD involves tightly structured signaling cascades and molecularly defined effector mechanisms.A growing number of novel non-apoptotic forms of RCD have been identified and are increasingly being implicated in various human pathologies.Here,we critically review the current state of the art regarding non-apoptotic types of RCD,including necroptosis,pyroptosis,ferroptosis,entotic cell death,netotic cell death,parthanatos,lysosome-dependent cell death,autophagy-dependent cell death,alkaliptosis and oxeiptosis.The in-depth comprehension of each of these lethal subroutines and their intercellular consequences may uncover novel therapeutic targets for the avoidance of pathogenic cell loss.

目的 探讨高丽参热水提取物预处理对N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞parthanatos的影响及其机制.方法 将SH-SY5Y细胞分为空白组、MNNG诱导组及高丽参热水提取物预处理组,空白组细胞不给予任何处理,MNNG诱导组给与MNNG 250μmol/L刺激1 h或4 h,高丽参热水提取物预处理组在给与MNNG诱导前先给与高丽参热水提取物1 mg/mL预处理.以CCK-8和细胞流式技术检测细胞存活率,Western blot检测PAR蛋白,免疫荧光检测AIF核质分布,细胞流式技术检测细胞活性氧的表达.结果 与空白组比较,SH-SY5Y细胞的存活率随着MNNG刺激的浓度和时间的增加而逐渐降低(P<0.05);MNNG刺激SH-SY5Y后多聚PAR蛋白表达增加(P<0.05);高丽参热水提取物预处理可以抑制MNNG诱导的SH-SY5Y死亡,并且降低了MNNG诱导的AIF的表达和入核(P<0.05);MNNG刺激后活性氧的表达增加,而高丽参热水提取物预处理后,活性氧的表达显著降低(P<0.05).结论 高丽参热水提取物预处理SH-SY5Y细胞可以降低活性氧的产生并降低了MNNG诱导的parthanatos的发生.

凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)是参与细胞程序性死亡的重要因子,最早在线粒体凋亡途径中被发现.AIF通过非半胱天冬酶(caspase)依赖的凋亡途径参与细胞凋亡过程,在凋亡信号刺激下,AIF从线粒体释放,引起染色质凝聚和DNA断裂.有研究发现,AIF参与了多聚ADP核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)依赖性细胞死亡(parthanatos)过程.Parthanatos是由PARP-1过度活化后诱导PAR聚合物合成和积累并与AIF结合,随后诱导AIF从线粒体释放来引起大规模的DNA断裂的过程.AIF参与的细胞凋亡和parthanatos在细胞程序性死亡的研究中具有同等重要的意义.本文以AIF为线索,对细胞凋亡和parthanatos两种细胞死亡的机制和相关疾病的研究进展进行总结.