肝硬化是各种病因所致肝细胞广泛变性坏死,肝纤组织增生,从而形成假小叶、结节,进而导致肝脏血供破坏,最终进展为慢性进行性肝病终末期[1].调查发现,全球每年有4％～12％患者进展为失代偿期肝硬化,当同时出现任何两个并发症时,患者5年内死亡率可升高至88％,其发病率逐年增加,已成为全球关注的公共健康问题[2].祖国医学将肝硬化归属于"积聚""臌胀"等范畴,而传统医学理论中又有"肝肾同源"之说.本文以"补肾生肝"立法,通过探讨济生肾气汤调控骨髓间充质干细胞(BMSCs)治疗肝硬化的内在作用机制,为中西医结合治疗肝硬化提供细胞及分子水平的理论依据,以彰显中医药治疗重大疑难疾病的特色优势.

背景:间充质干细胞的衰老严重影响其临床应用并且是衰老相关疾病发生的主要诱因之一,中药具有良好的抗衰老作用,可抑制间充质干细胞衰老从而促进其在组织工程中的应用并防治衰老相关疾病.目的:综述中药抑制间充质干细胞衰老的作用及机制.方法:检索中国知网和PubMed数据库2012-2022年关于中药抑制间充质干细胞衰老的文献,以"中药,间充质干细胞,衰老"为中文检索词,以"traditional chinese medicines,mesenchymal stem cells(MSCs),aging"为英文检索词,最终共纳入92篇文献进行分析.结果与结论:①文章总结了当前间充质干细胞衰老的5个主要机制:包括DNA损伤、端粒缩短、氧化应激、自噬障碍及线粒体功能障碍.②文章梳理了衰老间充质干细胞的表型特征,主要包括细胞体积增大、增殖和多向分化能力下降、β-半乳糖苷酶活性增加、p21及p16通路激活等.③文章总结了当前中药抑制间充质干细胞衰老的主要机制,包括抑制Wnt通路激活、抑制线粒体活性氧产生、促进沉默信息调节因子2同系物1、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、腺苷酸活化蛋白激酶及核因子E2相关因子2通路激活、促进端粒酶反转录酶表达等.④目前在中药抑制间充质干细胞衰老的研究中以对骨髓间充质干细胞研究最多,效果较好.⑤左归丸、补肾调肝方、白藜芦醇及黄芪等中药均可通过促进衰老间充质干细胞增殖及成骨分化起到防治骨质疏松作用,但对中药通过抑制间充质干细胞衰老改善间充质干细胞旁分泌功能及防治其他衰老相关疾病的机制仍需进一步探究.

再生障碍性贫血是一种骨髓造血衰竭性疾病,以骨髓造血干细胞减少和全血细胞减少为特征.本病归属于中医学的"血证""虚劳""髓枯""血虚"等范畴.近年来,再生障碍性贫血的发病率逐渐升高,但现有西医治疗手段有限,且存在长期疗效欠佳、不良反应大等局限性,而中医药在该病的治疗中具有独特的优势.中医药治疗再生障碍性贫血的研究始于20世纪50年代,至今已发展70余年.经过众多医家理论与实践的探索,逐渐形成了以补肾为核心,健脾益气、活血化瘀、泻火调肝、祛痰为辅的基本治则.本文围绕再生障碍性贫血理论溯源、中医证候类型演变、治法研究、中医药实验进展进行论述,并针对目前存在的问题提出建议和展望,以期为中医药治疗再生障碍性贫血的蓬勃发展添砖加瓦.

目的:观察补肾生髓成肝法则治疗肝硬化血小板减少患者的临床疗效.方法:选取86 例肝硬化脾功能亢进血小板减少患者作为第1 组研究,"补肾生髓成肝"治疗组和对照组各43 例;同时选取32 例肝硬化脾功能亢进脾脏切除后血小板再减少患者作为第2 组研究,"补肾生髓成肝"治疗组和对照组各16 例.对照组患者给予保肝、抗病毒等常规治疗."补肾生髓成肝"治疗组患者在对照组治疗的基础上给予地五养肝方与左归丸合方化裁、辨证加减,比较两组患者的治疗效果.结果:在第1 组及第2 组研究中,"补肾生髓成肝"治疗组患者疗效均明显优于对照组,且各组患者未发生明显不良反应.结论:以"补肾生髓成肝"法则治疗肝硬化血小板减少症具有较好临床疗效,其可能的机制与改善肝脏微环境,减低减缓肝炎病毒介导的自身免疫反应,改善骨髓的造血功能,促进血小板生成素的分泌等有关.

"肝癌肝再生微环境"是最近新的研究方向,基于"肝癌肝再生微环境"的肝癌防治策略与方案的研究提高了人们对肝癌发生发展、复发转移机制的认识和防治水平.基于"补肾生髓成肝"改善肝再生微环境防治肝癌的三级防治方案已获得多项较高级别的循证医学证据,降低了肝癌高风险人群的肝癌发生风险和肝癌发生率,降低了肝癌术后复发率,提高了晚期肝癌患者生存率及生存质量.基础研究结果表明,中医药在抑制肝癌细胞增殖和促进其凋亡的同时,通过调控肝损伤与肝再生失衡,改善肝再生微环境是防治肝癌发生发展和复发转移的重要机制之一.

地五养肝胶囊是湖北省中医院研发的一种新型复方中药制剂,具有抗炎保肝及调控肝再生作用,用于治疗慢性肝病.地五养肝胶囊是继承中医“生机学说”,创新“肝主生发”肝脏象理论提出的新治疗法则,经过系统深入地研究,构建了“补肾生髓成肝”的理论体系.“补肾生髓成肝”可以通过补肾生“骨髓”“脑髓”和“精髓”而调控转化生成肝,以维持或促进正常肝脏发生发育和再生修复机制、防止肝再生紊乱机制,从而防治肝脏病证的发生发展.方中茵陈清热利湿、利胆退黄,姜黄破血行气、辛温通络,五味子收敛固涩、益气生津、补肾宁心,甘草和中缓急、通经脉、利血气,同时配以熟地黄甘温补肾而养阴,诸药合用,补肾生髓而成肝.方中各药其有效成分对肝病的治疗及预后有促进作用,且临床应用表明地五养肝胶囊对肝病具有良好的治疗效果,是一种安全有效的治疗肝病的药物.该胶囊前期主要研究其抗慢性肝炎以及其治疗肝纤维化作用,相应抗癌机制研究较少.由于肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬变必经之阶段,而肝硬变、慢性感染和炎症反应与肿瘤发生密切相关,因此可以对其抗肝癌作用展开进一步研究.

目的:利用网络药理学方法探讨左归丸“补肾生髓成肝”的疗效机制.方法:采用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)和中药分子机制生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)筛选左归丸的药效活性成分和潜在作用靶点,利用生物学信息注释数据库(DAVID)和KEGG通路数据库(KEGG PATHWAY Database)分析靶点基因功能分类及其涉及的信号通路.利用蛋白质相互作用数据库(STRING Database)构建靶点基因编码蛋白质的相互作用网络模型.结果:通过TCMSP和BATMAN-TCM筛选左归丸药效活性成分65个、潜在靶点基因351个,靶点基因功能包括药物反应、乙醇应答、凋亡过程及正负调控、细胞增殖及正负调控、衰老、信号转导、基因转录调控等生物学过程,涉及癌症相关通路、乙型肝炎、前列腺癌、HIF-1信号通路、TNF信号通路等32条信号通路,根据蛋白质相互作用关系确定45个左归丸药效活性成分关键靶点.结论:左归丸“补肾生髓成肝”的疗效机制可能是其药效活性成分通过靶基因-信号通路网络调节药物、乙醇及病毒因素等引起的肝组织应答,动态调节肝组织细胞增殖/凋亡,多层次、多途径实现减轻组织损伤、优化肝脏再生修复.

目的:基于真实世界临床数据,探讨基于补肾生髓成肝的中西医结合治疗方案(简称:补肾生髓成肝治疗方案)治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床疗效.方法:回顾性收集2012年7月至2018年3月在湖北省中医院住院治疗的乙型肝炎相关性肝衰竭患者的临床资料417例.根据患者的治疗方案分为西药治疗组(74例)、中西医结合治疗组(150例)和补肾生髓成肝治疗组(193例),观察3组患者治疗8周后患者死亡率及临床生化指标(ALT、TBil、Alb、PTA)改善情况.结果:治疗8周后补肾生髓成肝治疗组的死亡率(12.95％)显著低于西药治疗组(48.65％)和中西医结合治疗组(30.67％),组间比较差异有统计学意义(P<0.05);补肾生髓成肝治疗组在降低总胆红素(TBil)及升高血清白蛋白(Alb)方面与西药治疗组和中西医结合治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05).3组患者ALT均较治疗前显著下降,凝血酶原活动度(PTA)较治疗前升高,但组间比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论:基于补肾生髓成肝的中西医结合治疗方案治疗乙型肝炎相关性肝衰竭能更好地促进黄疸消退及升高血清白蛋白,降低患者的死亡率.

目的:基于真实世界临床数据,观察体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝方治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的临床疗效.方法:回顾性收集2014年1月至2018年6月在我院诊疗的71例PBC患者临床资料,其中采用地五养肝方联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗的38例为治疗组,采用UDCA治疗的33例为对照组.治疗24周时,观察并比较两组患者治疗前后各生化指标(ALT、AST、GGT、TBil、ALP)、肝脏硬度值、证候积分变化,并比较两组患者的临床疗效.结果:两组患者治疗后ALT、AST、GGT、TBil、ALP水平、肝脏硬度值、证候积分与本组治疗前比较,差异均有显著性意义(P＜0.05);治疗后治疗组患者在完全反应、部分生化指标(GGT、TBil)改善、肝脏硬度值下降、证候积分减少方面均优于对照组,差异有显著性意义(P＜0.05),其临床疗效优于对照组.结论:体现补肾生髓成肝治疗法则的地五养肝方治疗PBC患者具有良好的临床效果.

目的:基于真实世界临床数据,探讨基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案(简称:补肾生髓成肝方案)治疗晚期肝癌的临床疗效,为临床推广应用提供循证医学证据.方法:采用真实世界研究方法收集2012年7月～2018年5月在湖北省中医院住院治疗的肝癌晚期患者的临床资料330份.根据患者的治疗方案分为常规综合治疗组150例和补肾生髓成肝方案治疗组180例,比较患者治疗3个月和6个月后的生存率,并观察患者治疗12周后临床生化指标(ALT、AST、TBil、Alb、WBC、PLT、NLR、PT、PTA)的改善情况.结果:治疗12周后补肾生髓成肝治疗组生存率(3个月82.78％,6个月37.22％)显著高于常规综合治疗组生存率(3个月70.67％,6个月21.33％),两组比较有统计学差异(P＜0.05);补肾生髓成肝治疗组患者Alb(37.17±7.72 g/L)及PLT(161.23±75.67g/L)显著高于常规综合治疗组患者Alb(34.57±5.98 g/L)及PLT(137.44±97.74 g/L),组间比较有统计学意义(P＜0.05);补肾生髓成肝组患者TBil(50.11±86.96 μmol/L)、NLR(4.44±3.69)显著低于常规综合治疗组患者TBil(81.59±125.83 μmol/L)、NLR(6.63±5.64),组间比较有统计学差异(P＜0.05).结论:基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案能显著提高患者3个月及6个月的生存率,改善肝功能,其疗效机制之一可能是通过改善患者的肝再生微环境从而延缓了肝癌的发生发展.