目的:探讨在乳腺癌细胞中高表达的N-乙酰转移酶10(NAT10)引起对铂类抗肿瘤药的耐药效应，并揭示其潜在机制。方法:实验分为野生型组(MCF-7野生型细胞未经任何处理)、NAT10过表达组(h-NAT10质粒转染至MCF-7细胞)和NAT10敲低组(sh-NAT10质粒转染至MCF-7细胞)。采用Transwell实验检测各组细胞的侵袭能力，采用免疫共沉淀实验检测NAT10与多聚ADP核糖转移酶1(PARP1)的相互作用，并检测过表达或敲低NAT10的表达对PARP1乙酰化水平和半衰期的影响，通过免疫组化染色和免疫沉淀实验检测乙酰化的PARP1招募相关DNA损伤修复相关蛋白的情况，采用流式细胞术检测细胞凋亡情况。结果:Transwell实验显示，NAT10过表达组细胞侵袭数为(483.00±46.90)个，NAT10敲低组细胞侵袭数为(469.00±40.50)个，与MCF-7野生型细胞[(445.00±35.50)个]比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)。在10 μmol/L奥沙利铂作用下，NAT10过表达组细胞侵袭数为(502.00±45.60)个，NAT10敲低组细胞侵袭数为(105.00±20.50)个，与野生型细胞[(219.00±31.50)个]比较，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。在10 μmol/L奥沙利铂作用下，与野生型细胞比较，NAT10过表达可以增强PARP1与NAT10的结合，而使用NAT10抑制剂Remodelin则抑制了二者的相互结合。高表达NAT10诱导PARP1乙酰化后，PARP1与X射线修复交叉互补蛋白1(XRCC1)的结合增加，敲低NAT10的表达后，降低了PARP1和XRCC1的结合。高表达NAT10增强了PARP1与DNA连接酶3(LIG3)的结合，而敲低NAT10的表达则会降低PARP1与LIG3的结合。在10 μmol/L奥沙利铂处理后的细胞中，NAT10过表达细胞中γH2AX表达水平为0.38±0.02, NAT10敲低细胞中γH2AX表达水平为1.36±0.15，与野生型细胞(1.00±0.00)比较，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。在10 μmol/L奥沙利铂处理后的细胞中，NAT10过表达组细胞凋亡率为(6.54±0.68)%，NAT10敲低组细胞凋亡率为(12.98±2.54)%，与野生型细胞[(9.67±0.37)%]比较，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。 结论:NAT10高表达增强了NAT10与PARP1的结合，并促进PARP1的乙酰化，进而延长了PARP1的半衰期，从而增强PARP1招募DNA损伤修复相关蛋白到损伤位点，促进DNA损伤修复，最终使乳腺癌细胞存活。

目的:探讨髓样分化蛋白2（myeloid differentiation protein-2，MD-2）通过EGFR信号通路对三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）细胞紫杉醇耐药性的影响。方法:采用免疫组织化学法检测TNBC患者癌组织和癌旁组织中MD-2的表达并分析MD-2表达与患者临床病理参数的关系。构建TNBC紫杉醇耐药细胞株，干预细胞中MD-2的表达。Transwell检测细胞侵袭，流式细胞术检测细胞凋亡。转录组测序筛选MD-2调控的信号通路，并通过Western blot验证。结果:相较于癌旁组织，癌组织中MD-2表达显著增强。MD-2的高表达与临床分期、肿瘤大小、肿瘤复发转移等情况密切相关（ χ2=4.50， P=0.032； χ2=2.55， P=0.011； χ2=4.40， P=0.036）。细胞实验中，与正常乳腺细胞比较，TNBC细胞系中MD-2表达显著增强。与sh-NC组比较（100±11.52）（6.81±0.57），敲减MD-2能抑制紫杉醇耐药TNBC细胞的侵袭（61.44±6.78）（ t=4.99, P=0.008）、促进凋亡（15.19±1.06）（ t=12.06, P<0.001）。转录组测序以及Western blot检测结果显示，MD-2主要通过对EGFR信号通路进行调控进而影响TNBC细胞的生物学行为。 结论:MD-2可促进TNBC细胞侵袭及紫杉醇耐药，该作用可能通过影响EGFR信号通路实现，MD-2有望成为TNBC治疗中的有效靶点。

目的:探讨乳腺癌耐药蛋白( BCRP)和肺特异性X蛋白( LUNX)基因的mRNA水平与非小细胞肺癌(NSCLC)患者病理类型及分期的相关性及其对于预后的价值。 方法:选取2015年6月至2018年6月河南大学淮河医院收治的89例患者为NSCLC组，以同期收治的55例肺良性病变患者为对照，检测两组患者外周血中 BCRP、LUNX的mRNA表达水平，并分析其与临床病理特征及预后的相关性。 结果:NSCLC组外周血中 BCRP、LUNX mRNA的阳性表达率显著高于肺良性病变组( P<0.05)；NSCLC患者 BCRP mRNA的表达与分化程度、TNM分期有关( P<0.05)，与性别、年龄、吸烟、病理类型、淋巴结转移无关( P>0.05)；其 LUNX mRNA的表达与分化程度、TNM分期、淋巴结转移有关( P<0.05)，与性别、年龄、吸烟、病理类型无关( P>0.05)； BCRP mRNA表达组与 LUNX mRNA表达组的总体生存率均显著低于无表达组( P<0.05)；分化程度、TNM分期、淋巴结转移、 BCRP mRNA表达、 LUNX mRNA表达均为影响NSCLC患者预后的因素。 结论:NSCLC患者外周血中 BCRP、LUNX mRNA的水平显著偏高，且 BCRP mRNA的表达与分化程度、TNM分期有关， LUNX mRNA的表达与分化程度、TNM分期、淋巴结转移有关，二者可作为评估NSCLC患者预后的独立因素。

目的:探讨希佩尔-林道(VHL)腺苷到肌苷编辑(ATIE)与人表皮生长因子受体2阳性(Her-2 +)乳腺癌患者预后的关系及其机制。 方法:基于癌症基因组图谱数据库筛选与Her-2 +乳腺癌患者预后关联的VHL ATIE。随机选取2014年至2019年广东省妇幼保健院相关患者81例，直接测序法检测ATIE位点的水平。采用荧光定量聚合酶链反应和蛋白印记法检测VHL表达。细胞计数试剂盒检测乳腺癌细胞耐药的半数抑制浓度(IC 50)。生存分析采用Cox回归，组间比较采用 t检验和方差分析，相关分析采用Spearman等级相关检验。 结果:数据库分析显示VHL转录本3996位腺苷到肌苷编辑(c.A3996I； HR＝3.612，95% CI＝1.093~11.940， P<0.05)、c.A3914I( HR＝4.985，95% CI＝1.442~17.230， P<0.05)与Her-2 +乳腺癌患者预后显著相关。直接测序法证实c.A3996I真实存在，低编辑患者组的死亡风险高于高编辑组( HR＝3.980，95% CI＝1.075~14.740， P<0.05)，且淋巴结转移2/3期患者组c.A3996I的编辑水平显著低于淋巴结转移1期和无转移患者组[(9.923±5.741)%比(13.980±7.532)%和(17.820±9.424)%， F＝5.140， P<0.01]。该位点编辑水平与增殖细胞核抗原表达( r＝－0.282， P<0.05)呈负相关。c.A3996I编辑水平与VHL信使RNA( r＝0.406， P<0.05)和蛋白( r＝0.467， P<0.01)表达水平呈显著正相关，且在c.A3996I低编辑组，miR-143-5p与VHL的表达呈显著负相关( r＝－0.145， P<0.05)，但在高编辑组中两者无相关( r＝0.051， P>0.05)。并且，耐曲妥珠单抗乳腺癌细胞VHL的表达显著低于正常细胞(0.540±0.116比1.011±0.195， t＝4.159， P<0.01)，未敲低VHL的乳腺癌细胞IC 50低于敲低组(5.489 μg/ml比22.120 μg/ml， F＝22.440， P<0.01)，且敲低VHL的乳腺癌细胞迁移能力显著上升(1 634±204比1 140±252， t＝3.049， P<0.05)。 结论:c.A3996I编辑可抑制VHL表达及其功能而影响Her-2 +乳腺癌患者预后。

目的:探讨IL-1β对RA患者滑膜成纤维细胞（FLS）中乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）mRNA表达的影响，探索IL-1β对BCRP介导多药耐药性的调控作用。方法:获取RA 3例和OA 3例患者FLS，建立FLS体外培养体系，培养至Ⅴ代；①采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测RA与OA的FLS中BCRP mRNA的表达水平并比较；②评估RA病情活动度与BCRP mRNA的表达水平的相关性；③ RA-FLS分为4组，A组空白对照组，B组、C组、D组分别加入20、50、100 ng/ml的IL-1β，培养24、48、72 h，比较不同组间BCRP mRNA表达水平。定量资料采用 M（ P25， P75）表示，两独立样本比较采用Mann-Whitney U检验，组间比较采用Friedman检验。 结果:① RA-FLS中BCRP mRNA表达水平高于OA组[0.68（0.26，1.16）与0.06（0.05，0.53）； Z=-2.136， P=0.029]。② RA-FLS的BCRP mRNA的表达量与病程、ESR、CRP及DAS28呈正相关趋势，而与发病年龄呈负相关趋势，与性别无相关性。③相同浓度IL-1β刺激不同时间RA-FLS的BCRP mRNA的表达水平比较：IL-1β浓度为0时，48 h和72 h较24 h BCRP mRNA的表达水平均升高（ χ2=6.00， P=0.034）；IL-1β浓度为20 ng/ml（ χ2=8.00， P=0.014）或100 ng/ml （ χ2=6.50， P=0.040）时，72 h组BCRP mRNA的表达水平较24 h组明显升高。④不同浓度IL-1β刺激相同时间RA-FLS的BCRP mRNA的表达水平比较：72 h时，100 ng/ml组较0 ng/ml组BCRP mRNA表达升高（ χ2=12.00， P=0.006）。 结论:RA-FLS存在BCRP介导的耐药性，且可能与病情活动度有关。炎性细胞因子IL-1β参与调控RA-FLS的BCRP mRNA的表达，且存在时间和浓度依赖性。

外泌体是内吞起源的细胞外纳米膜状囊泡，体液中循环的外泌体可以通过携带多种功能分子如lncRNA、miRNA、蛋白质等与受体细胞相互作用，介导细胞间通讯，从而影响肿瘤的发生发展。外泌体中检测到的lncRNA称为外泌体源性lncRNA。研究发现外泌体可通过向组织细胞转移肿瘤相关lncRNA，影响肿瘤的生物学进程，在肿瘤增殖、转移、侵袭、肿瘤耐药、肿瘤免疫调节及新生血管形成中发挥重要作用。此外，外泌体lncRNA还被证实可能是用于肿瘤预后和诊断的生物标志物或临床治疗靶标。本文就外泌体lncRNA在常见肿瘤肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌及其他肿瘤中的研究进行综述。

肿瘤抑制基因p53在调节细胞周期、控制细胞凋亡、修复损伤DNA中发挥着重要的作用，该基因的突变与多种肿瘤的发生、发展及耐药性的产生有着密切的关系。突变型p53蛋白与恶性程度更高、转移风险更大的三阴性乳腺癌(TNBC)生长和转移有着密切的关系。本文阐述了p53蛋白参与TNBC发生、发展及转移的机制，介绍了干扰鼠双微体基因2(MDM2)、活化T细胞核因子1(NFAT1)等蛋白对p53的影响以及与p53蛋白关系密切的小分子靶向药物，并为TNBC的靶向治疗提供了新的方向及理论依据。

目的:探讨乳腺浸润性导管癌中脂肪酸合成酶(FASN)的表达及其与乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gP)及多药耐药性相关蛋白(MRP)的相关性。方法:采用免疫组织化学EnVision二步法检测70例乳腺浸润性导管癌(其中组织学分级1级2例，2级24例，3级44例)及15例癌旁正常组织中FASN及BCRP、P-gP、MRP的表达情况，并观察FASN与BCRP、P-gP、MRP间的相关性。结果:(1)70例乳腺浸润性导管癌中，FASN及BCRP、P-gP、MRP的阳性表达率分别为60.0%(42/70)及57.1%(40/70)、88.6%(62/70)、62.9%(44/70)，而对照组中各指标的阳性表达率均为0，差异有统计学意义(χ 2＝18.65、16.97、49.19、20.49，均 P<0.05)；(2)在1级、2级、3级乳腺浸润性导管癌中，FASN的阳性表达率分别为1/2、70.8%(17/24)及54.5%(24/44)，BCRP的阳性表达率分别为1/2、50.0%(12/24)、61.3%(27/44)，P-gP的阳性表达率分别为2/2、83.3%(20/24)、90.9%(40/44)，MRP的阳性表达率分别为2/2、58.3%(14/24)、63.6%(28/44)，不同组织学分级的FASN及BCRP、P-gP、MRP阳性表达率差异无统计学意义(均 P>0.05)；(3)在乳腺浸润性导管癌中，FASN与BCRP、MRP表达呈正相关( r＝0.419、0.323， P<0.05)，而与P-gP不相关( P>0.05)。 结论:FASN可能通过与BCRP、MRP的协同作用，参与了乳腺浸润性导管癌的化疗耐药。

三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏常见的靶向分子，如雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2，给传统治疗带来了极大挑战。表观遗传修饰的研究为TNBC治疗带来了新希望，DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等新机制，不仅调控癌细胞增殖、迁移和侵袭，还与免疫逃逸、化疗耐药性和肿瘤干细胞特性密切相关，影响肿瘤微环境的重塑。目前，表观遗传治疗如DNA去甲基化药物和组蛋白去乙酰化抑制剂已显示出潜在疗效，与免疫治疗的联合策略正在成为研究热点，针对TNBC的个性化表观遗传治疗可能成为改善患者预后的重要途径。

近10年来，乳腺癌内分泌治疗大型临床研究结果的相继发布以及指南的更新，改变了我们的临床实践。然而，实际应用中仍存在尚未解决的问题，为此我们结合乳腺癌学术进展和临床经验，就新辅助内分泌、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助治疗、内分泌敏感和耐药的概念、复发转移一线治疗、CDK4/6抑制剂失败后和内脏危象的治疗选择等内分泌热点问题阐述自己的观点。