目的 合成能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的两亲性嵌段共聚物 PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz),提高胶束在血液循环中的稳定性以及药物在胶束中的滞留.方法 通过含有苄基侧链的碳酸酯单体(TMC-Bz)构建了PEG-b-P(TMC-Bz)嵌段.然后,通过PEG-b-P(TMC-Bz)末端羟基引发使含有苯环侧链的己内酯单体(CL-Bz)开环聚合,生成PEG-b-P(TMC-Bz)-b-P(CL-Bz).最后,在Pd/C作用下脱去P(TMC-Bz)中的苄基,构建出PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz).对合成的单体及聚合物进行核磁共振氢谱(1 H NMR)及凝胶渗透色谱(GPC)表征.另外,通过动态光散射(DLS)对基于该聚合物制备的(交联)空胶束及载药胶束进行表征,并通过GPC对交联反应时间以及交联剂用量对交联度的影响进行了探索.结果 成功合成了PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物.用该聚合物制备的交联聚合物胶束粒径较小(～80 nm)且均一,而且对紫杉醇的包封率可以达到 90%以上.基于聚合物中活化的羧基和交联剂胱胺二盐酸盐中的氨基的交联反应在 12h之内结束,且交联程度随着交联剂用量的增大而增大.结论 成功构建了能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物胶束给药系统.

本文利用自由基共聚法合成了一种多重响应性交联聚合物载药胶束,对其化学结构、纳米级形貌进行了表征,并测定其载药率.实验结果表明,交联聚合物载药胶束为尺寸约100 nm的球形颗粒;其在还原剂谷胱甘肽(GSH)作用下可发生降解并溶胀;交联聚合物载药胶束的低临界溶液温度(LCST)为39.4℃,当环境温度高于LCST时,该胶束结构发生明显收缩.本研究分析了该交联聚合物载药胶束在模拟肿瘤微环境下的载药释放情况,即当该交联聚合物载药胶束处于酸性(pH 5.0)、还原性(GSH 10 mmol/L)和高温(42.0℃)条件下时,受条件刺激可促进其中药物释放,其累积释放率可达91.78％,而该交联聚合物载药胶束在无刺激条件下累积释放率仅为1.12％.细胞毒性实验进一步表明,本文合成的交联聚合物载药胶束表现出了较强的细胞摄取能力,具有良好的生物相容性和较好的体外抗肿瘤活性.基于以上研究结果,本实验中制备的交联聚合物载药胶束具有多重响应性释药功能,有望成为一种具备高效可控释药功能的理想载体材料.

目的 肝癌是威胁人类生命和健康的恶性肿瘤之一,手术和化疗是主要的治疗方法.本研究以甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA)为配体,以透明质酸(hyaluronic acid,HA)为载体材料,合成GA修饰HA聚合物,以多柔比星(adriamycin,ADM)为模型药物,制备载多柔比星纳米胶束(ADM/HA-GA),分析其理化性质和体内外抗肿瘤活性.方法 通过有机化学方法将GA与HA交联,合成HA-GA耦合物,采用超声波分散法制备ADM/HA-GA纳米胶束.通过动态激光散射仪测定载药纳米粒的粒径和Zeta电位,透射电镜观察其形态;紫外分光光度计检测ADM/HA-GA纳米胶束的载药量、包封率和ADM体外释放规律.采用MTT法检测ADM/HA-GA对人肝癌细胞(HepG2)的生长抑制率;细胞摄入实验观察HepG2细胞对ADM/HA-GA的摄入情况;抑瘤实验分析ADM/HA-GA的体内抗肿瘤活性.结果 HA-GA纳米胶束呈球形,粒径为157～236 nm,分散度良好,Zeta电位为-19.3～-13.5 mV.载药纳米胶束释药量随着GA取代度的增加而降低.细胞摄入实验显示,ADM/HA-GA能被HepG2细胞有效摄入.体内外抗肿瘤实验显示,ADM/HA-GA比多柔比星的抗肝癌效果更强.结论 HA-GA可以作为药物载体,实现药物肝癌靶向递送,提高抗肝癌治疗效果.

神经胶质瘤化疗药物靶向控释系统可促进化疗药物有效渗透血脑屏障,有机纳米材料是目前神经胶质瘤靶向控释系统的理想药物载体.目前神经胶质瘤靶向控释系统应用的有机纳米载体主要有脂质体、聚合物胶束、纳米乳、壳交联纳米颗粒、大分子共轭纳米颗粒、基于蛋白质及聚合物纳米颗粒和基于脂质复合物及人工合成的纳米多聚物等.脂质体可携带阿霉素跨越血脑屏障,促进药物在胶质瘤细胞中的积累.聚合物胶束可为疏水性化疗药物提供天然载体环境,具有选择靶向性、与宿主高度相容性、抑制P-糖蛋白等特性.纳米乳可提高化疗药物的渗透性和稳定性,且与肿瘤细胞亲和力强.壳交联纳米颗粒包裹药物稳定性好,可提高药物的负载量.大分子共轭纳米颗粒可增强药物对肿瘤部位的靶向定位能力,减轻患者不良反应.基于蛋白质及聚合物的纳米粒子可作为基因治疗药物的载体.基于脂质复合物和人工合成的纳米多聚物可用于肿瘤细胞的基因转染治疗.

目的 构建一种具有近红外光(NIR)刺激响应性姜黄素@聚乙二醇-硫代缩酮-吲哚菁绿聚合物胶束(Cur@PEG-TK-ICGPMs),对其结构进行表征,评估其载药、释药行为,并研究其生物相容性与体外抗菌效果.方法 通过两步简单的酰胺化反应制备得到两亲性聚合物,即聚乙二醇-硫代缩酮-吲哚菁绿(PEG-TK-ICG),使用溶剂交换法在两亲性聚合物自组装过程中负载疏水药物姜黄素,获得负载姜黄素的聚合物胶束Cur@PEG-TK-ICGPMs.通过核磁共振氢谱、透射电子显微镜对胶束进行结构、形貌表征;通过紫外-可见光吸收光谱对其载药、释药行为进行评估;使用细胞毒性实验cell counting kit-8细胞活性计数对载药胶束的生物相容性进行评价;采用菌落的平板克隆法和光密度600法评估其体外抗菌效果.结果 两亲性聚合物可自组装形成尺寸约为90 nm的均一球形胶束纳米粒.姜黄素的包载效率为93.75％,经 NIR 照射的 Cur@PEG-TK-ICG PMs 可在 30 min 内完成 100％药物释放.Cur@PEG-TK-ICG PMs 浓度达到 800 μg/mL时,细胞生存率仍保持在90％以上.NIR照射下Cur@PEG-TK-ICG PMs对细菌的杀伤率在90％以上,抗菌性能明显优于单一治疗组.结论 Cur@PEG-TK-ICG PMs能够通过键合的ICG与负载的姜黄素发挥光热-化学协同抗菌作用,且表现出明显的NIR刺激响应性与活性氧敏感性,是一种有望在临床上实现精准治疗的有效抗菌剂.