开发具有高灵敏度、高特异性、低毒性的多功能纳米造影剂，使其能精准定位肿瘤，实时反映肿瘤生物学信息，是推动肿瘤分子影像技术发展、实现肿瘤早期及精准诊疗的核心。聚多巴胺（PDA）纳米材料是一种结构与天然真黑素极其相似的仿生材料，其聚合方法简单，可通过金属配位、π-π堆积、静电吸附等多种方式实现造影组件及靶向配体等功能分子的可控组装，具有良好的生物相容性和生物降解性，展现出巨大的临床转化潜力，已被广泛应用于肿瘤分子影像的临床前研究。综述了PDA纳米颗粒的合成方法、功能化修饰和组装策略及其在肿瘤分子影像学中的应用现状和研究进展，并对其发展趋势进行展望,有助于推动其在肿瘤分子影像领域中的应用。

目的 利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S 蛋白受体结合区域(RBD 蛋白)与血管紧张素转化酶 2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别.方法 在 Mcule 小分子数据库中下载 486 387 个配体小分子.使用 Jarvis-Patrick 聚类后采用 AutoDock Vina 软件进行基于质心的分子对接.结果 确定了 XBB.1.5 RBD 蛋白与 ACE2 相互作用的关键氨基酸残基,深入分析了 5 个候选物小分子与 XBB.1.5 RBD 蛋白的结合模式,化合物 1 与 XBB.1.5 RBD 蛋白的TYR489 和 SER490 残基形成 π-π 堆积和氢键相互作用;化合物 2 与 TYR449、SER494 和 TYR501 通过氢键和π-π 堆积结合;化合物 3 主要与 TYR451 形成氢键;化合物 4 与 TYR427 通过 π-π 堆积结合;化合物 5 则与ARG381、GLN387 和 ASN395 残基形成 π-阳离子堆积和氢键.上述相互作用均干扰了 XBB.1.5 RBD 与 ACE2 的结合,起到抑制作用.通过 ADMET 模拟分析,预测了候选化合物的生物利用度、遗传毒性和致癌性,最终得到了潜在的抑制剂分子.结论 从数据库中筛选出潜在的新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD 蛋白的小分子结构,进而阻断 S 蛋白与ACE2 之间的结合,为抗新型冠状病毒药物研究及处方筛选提供参考.

目的 合成能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的两亲性嵌段共聚物 PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz),提高胶束在血液循环中的稳定性以及药物在胶束中的滞留.方法 通过含有苄基侧链的碳酸酯单体(TMC-Bz)构建了PEG-b-P(TMC-Bz)嵌段.然后,通过PEG-b-P(TMC-Bz)末端羟基引发使含有苯环侧链的己内酯单体(CL-Bz)开环聚合,生成PEG-b-P(TMC-Bz)-b-P(CL-Bz).最后,在Pd/C作用下脱去P(TMC-Bz)中的苄基,构建出PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz).对合成的单体及聚合物进行核磁共振氢谱(1 H NMR)及凝胶渗透色谱(GPC)表征.另外,通过动态光散射(DLS)对基于该聚合物制备的(交联)空胶束及载药胶束进行表征,并通过GPC对交联反应时间以及交联剂用量对交联度的影响进行了探索.结果 成功合成了PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物.用该聚合物制备的交联聚合物胶束粒径较小(～80 nm)且均一,而且对紫杉醇的包封率可以达到 90%以上.基于聚合物中活化的羧基和交联剂胱胺二盐酸盐中的氨基的交联反应在 12h之内结束,且交联程度随着交联剂用量的增大而增大.结论 成功构建了能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物胶束给药系统.

目的 阐明石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合的分子机制和关键氨基酸.方法 运用分子对接和分子动力学方法分析石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合位点;MM-PBSA方法计算两者的结合自由能和作用力的类型、大小;丙氨酸突变扫描方法评估关键残基对结合白由能的贡献.结果 复合物中石杉碱甲与Glu202形成1个氢键,与Trp86和Tyr337形成π-π堆积作用;结合自南能为-18.18 kcal·mol-1,范德华力和静电作用力为主要驱动力,非极性溶剂化能是主要抑制作用力;丙氨酸突变扫描结果显示残基Hid442的△△Gbind为3.17 kcal·mol-.结论 氢键和π-π堆积作用是石杉碱甲活性的分子基础,残基Hid442在石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合中起重要作用.

天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向.本文以59个氨基恶唑啉咕吨类BACE1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指数(comparative molecular similarity index,CoMSIA)和分子对接方法,深入挖掘影响抑制剂活性的特征结构,以及抑制剂与BACE1间的结合模式和作用力类型,并以此为基础设计新型抑制剂并预测其活性.CoMSIA模拟结果表明,由立体场、静电场、疏水场和氢键供体场4个场组合建立的构效关系模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数Q2=0.48,非交叉验证相关系数Rncv2 =0.94,外部预测相关系数尺pre2=0.85;通过分子对接,发现抑制剂占据了靶标的S3、S1和S2'位点,与BACE1之间的结合主要是通过氢键作用力和π-π堆积作用实现的;占据S2'位点的R取代基是立体场、静电场和疏水场影响的敏感区域,氨基恶唑啉核心官能团是氢键供体场的敏感区域.基于以上分析获得的抑制剂特征结构信息及其与蛋白质受体的作用机制,成功设计出了新的分子并预测了抑制活性.实验所得模型和信息,为后续新型BACE1抑制剂的结构优化和改造提供了重要理论依据.

[目的]揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy) methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型I型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的非核苷类抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作用位点和整合酶(integrase,IN)活性位点的双靶点抑制剂RT(NNRTI)/IN与RT和IN的结合模式及分子作用机制.[方法]分别对选取的7个RT、11个IN复合物晶体结构中的底物分子进行相似性分析;综合运用自身对接和交叉对接方法分别从中优选出RT和IN的最佳受体结构模型;基于分子对接技术分别建立RT、IN与抑制剂的结合模型,据此阐明抑制剂的作用机制.[结果]对接结果显示,TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂结合于RT的NNRTIs结合位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、阳离子-π作用、疏水相互作用;结合于IN的IN-DNA界面活性位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、疏水相互作用、金属离子螯合作用.[结论]TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂通过与RT的Lys101和Tyr188形成关键的氢键作用和π-π堆积作用,与IN的Asp128、Asp185、Glu221及Mg2+和高度疏水性亚结合口袋形成关键的金属离子螯合作用和强疏水相互作用,发挥抗RT和IN双重活性.

核酸药物血清稳定性差、难以跨膜及脱靶效应明显等问题严重限制了其在临床上广泛应用.十几年来,核苷(酸)类脂质材料倍受重视,但一直未能实现包载寡核苷酸类药物转染入胞.药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室张礼和院士/杨振军教授研究团队设计合成了一系列以胞嘧啶/胸腺嘧啶为头部,以油醇甘油醚为疏水尾链,以酯键或酰胺键链接的中性脂材DXBAs(DOTA,DNTA,DOCA,DNCA),其以氢键及π-π堆积作用与核酸类药物进行识别与结合.

目的·研究基于单壁碳纳米管(single-walled carbon nanotubes,SWCNTs)的化学-光热协同治疗在增敏去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)化学治疗(化疗)效果中的价值.方法·以高纯SWCNTs为载体,首先通过混酸处理,使其成为被截短的SWCHTs(shorten SWCNTs,s-SWCNTs)的同时,在其侧链及表面引入大量-COOH;随后在N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液中通过聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)的氨基端与s-SWCNTs表面的-COOH形成酰胺键从而使PEG修饰在SWCNTs上,以赋予其水溶性及生物相容性.最后,多西他赛(docetaxel,DTX)通过纳米沉积方法与s-SWCNTs表面形成π-π堆积而成功负载后,一种同时具有化疗和光热特性的纳米系统被建立.体外实验评估化疗和光热对CRPC细胞系C4-2的协同抑制作用及体内抑瘤效果.结果·傅里叶变换红外光谱及zeta电位表明,-COOH被成功地引入s-SWCNTs中,并通过自动电导滴定测定得到每克SWCNTs所含-COOH的量为0.412 mol.紫外吸收光谱图表明DTX成功被负载到纳米材料上,通过监测透析液的紫外吸收确定了每毫克s-SWCNTs可负载高达1.35 mg的DTX;在酸性条件下,DTX可从材料表面迅速释放.体外光热、DTX及两者协同杀伤C4-2细胞的能力评估结果表明,联合治疗的效果大于单一治疗模式,并且在体内C4-2移植瘤模型小鼠中得到验证.结论·成功负载DTX的s-SWCNTs纳米系统表现出较高的稳定性和光热效应,能够抑制CRPC细胞及荷瘤小鼠肿瘤的生长.该纳米系统可实现化疗-光热协同作用,用于增敏化疗药物对前列腺肿瘤进行治疗.

目的 探讨不同的靶向纳米材料在药物传递过程中的应用.方法 以两亲性聚合胶束、脂质体、聚酰-酰胺、无机纳米材料等纳米材料为研究对象,探讨其作为药物载体在药物传递过程中与药物的结合方式、载药率、释放率及肿瘤治疗情况等.结果 纳米材料通过共价、氢键作用、π-π堆积作用等负载药物形成纳米级药物传递系统.现有文献研究表明,这些纳米级药物传递系统具有较好的载药率及释放率,可以提高药物生物利用度,减少毒性和不良反应,成为使抗肿瘤药发挥最大疗效的研究趋势.结论 目前已上市的纳米制剂药物有几种,但肿瘤微环境是一个复杂的环境,多种载体多种靶分子多种药物联合治疗,在肿瘤治疗过程中将会取得一定的疗效.

目的 研究半枝莲提取物经肠道菌转化前后主要化学成分含量的变化及其对CYP1A1酶抑制能力的影响.方法 采用超高效液相色谱串联三重四级杆质谱(UPLC-Q-TRAP-MS)技术检测半枝莲提取液在肠道菌中温孵0、0.5、1、2、4、6、12、24h后主要活性成分的经时变化过程;通过CYP1A1酶活性分析实验研究半枝莲提取液经肠道菌转化不同时间点后对CYP1A1酶抑制作用的变化,并进一步研究半枝莲中主要黄酮类成分,野黄芩素、木犀草素、汉黄芩素及其苷对CYP1A1酶的抑制作用;利用分子对接验证野黄芩素、木犀草素、汉黄芩素与CYP1A1之间的结合情况.结果 半枝莲提取液经过肠道菌转化后,野黄芩素含量先增加后减少,木犀草素、汉黄芩素含量增加,黄酮苷类成分野黄芩苷、木犀草苷、汉黄芩苷含量随时间延长显著减少,而二萜类成分半枝莲碱A、半枝莲碱B、半枝莲碱X含量无明显变化;半枝莲提取液经肠道菌温孵2、4、6h后对CYP1A1酶活性的抑制作用增强,而12h后这种增强作用逐渐减弱;野黄芩素、木犀草素、汉黄芩素与CYP1A1蛋白对接后的结合自由能分别为-6.33、-6.61、-7.09kcal/mol,配体与CYP1A1中Phe224形成的π-π堆积作用为主要相互作用.结论 半枝莲中的黄酮类化合物是其发挥抑制CYP1A1酶活作用的主要活性物质,可能与半枝莲的清热解毒功效有关.