目的:制备新型β-淀粉样蛋白(Aβ)显像剂(2-((2-6-[ 18F]氟-5-(甲氨基)吡啶-2-基)苯并噻唑-6-基)硫代)乙醇( 18F-FINH-Me)，评价其生物学分布及其与Aβ的亲和性。 方法:使用GE FN自动化模块合成 18F-FINH-Me，采用高效液相色谱(HPLC)对产品进行质量控制及稳定性检测。研究 18F-FINH-Me在正常C57BL/6小鼠( n＝25)体内的生物学分布；对阿尔茨海默病(AD)模型鼠( n＝5)和与其年龄及背景匹配的正常C57BL/6小鼠( n＝5)进行microPET/CT显像。取小鼠脑组织进行Aβ免疫组织化学染色；取AD患者(女，69岁)和健康志愿者(女，66岁)死后的人脑切片进行 18F-FINH-Me放射自显影。 结果:18F-FINH-Me衰减校正后的产率为(53±4)%( n>20)；放射性纯度>98%( n>20)；比活度达79.90~122.00 GBq/μmol ( n＝10)；室温下在磷酸盐缓冲液(PBS)中温育4 h无脱氟现象，稳定性好。生物学分布表明， 18F-FINH-Me主要经过肝肾排泄。MicroPET/CT显像示AD小鼠脑内 18F-FINH-Me有明显放射性摄取，注射后1~2 min达到峰值，且洗脱速度快(全脑标准摄取值：注射后1 min 0.73±0.17，注射后30 min 0.31±0.06)。免疫组织化学结果显示AD模型鼠脑内有丰富的Aβ斑块沉积，而正常C57BL/6小鼠脑内无斑块沉积。放射性自显影结果表明 18F-FINH-Me对AD患者脑内沉积的Aβ斑块高标记，而在健康志愿者的脑切片中未出现特异性标记。 结论:18F-FINH-Me可能是一种有效检测脑内Aβ斑块的PET显像剂。

目的:制备 89Zr标记达雷妥尤单克隆抗体(Daratumumab)，并评价其用于多发性骨髓瘤(MM)显像诊断的可行性。 方法:依据 89Y(p，n) 89Zr核反应原理，采用回旋加速器固体靶系统(30 μA，1.5 h)和自动化纯化模块生产 89Zr，检测核纯度、半衰期和杂质金属含量。将去铁胺(DFO)与Daratumumab偶联后再与 89Zr螯合制备 89Zr-DFO-Daratumumab，进行连续3批产品的质量控制分析。在正常家兔体内进行药代动力学评价，在原位骨髓瘤小鼠模型中进行 89Zr-DFO-Daratumumab microPET/CT显像。采用两独立样本 t检验比较原位骨髓瘤和正常骨骼SUV的差异。 结果:获得 89Zr纯品约560 MBq，γ能谱仪显示只有2个 89Zr特征能峰(909 keV和511 keV)，半衰期为78.2 h，金属杂质含量较少。 89Zr-DFO-Daratumumab的pH值为7.2左右，放化纯大于99%，体外稳定性良好，无菌和内毒素检测通过。家兔体内药代动力学研究显示，随时间推移和体内代谢， 89Zr-DFO-Daratumumab逐渐由血液分布于肝、脾、肾和骨关节等。原位骨髓瘤小鼠 89Zr-DFO-Daratumumab microPET/CT显像示， 89Zr-DFO-Daratumumab在原位骨髓瘤的SUV高于正常骨骼(2 h：0.22±0.02和0.06±0.00；1 d：0.38±0.01和0.08±0.00； t值：8.89、21.90，均 P＝0.001)。 结论:成功制备 89Zr和 89Zr-DFO-Daratumumab，并完成相关质量控制与体内外生物学评价，验证了 89Zr-DFO-Daratumumab用于MM显像诊断的可行性，为临床转化打下基础。

目的:从辐照 160Gd 2O 3靶料中提取中子反应产物 161Tb，以实现国产化制备 161Tb。 方法:利用中国绵阳研究堆(CMRR)对 160Gd 2O 3靶料进行中子辐照，经过破靶、溶样、镧系(LN)树脂柱分离纯化、二甘醇酰胺(DGA)柱溶液置换等流程，得到无载体 161Tb产品。采用γ能谱纯度、金属杂质含量、比活度、放化纯、放射性浓度等关键指标对 161Tb产品进行质量检测与控制。 结果:单次制备可得到33.4 GBq 161TbCl 3，放射性浓度为16.8 GBq/ml，核纯度≥99.9%，放化纯为99.2%，金属杂质含量满足拟定标准，比活度为6.02×10 17 Bq/mol。与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸- D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽(DOTATATE)标记后0、72 h的放化纯分别为100%、95.8%。 结论:利用LN树脂进行无载体 161Tb的制备，具有分离性能高、单次载量高等优势，为国内 161Tb标记药物的研发提供良好的核素保障。

目的:设计合成 18F标记的新型短链脂肪酸代谢型显像剂2- 18F-氟丁酸（2- 18F-FBA），对其作为肿瘤PET/CT显像剂进行初步研究。 方法:前体2-溴丁酸甲酯通过 18F-亲核取代反应实现放射性标记，中间体2- 18F-氟丁酸甲酯经高效液相色谱法分离纯化，收集时间在16~18 min的中间体，20 mL纯水稀释后过C18柱，并用10 mL纯水冲洗，吹干，此时中间体被吸附，使用1 mL NaOH溶液水解，得到2- 18F-FBA。目测产品的澄清度，测定pH值，检测放射化学纯度和稳定性。经美国癌症研究所健康小鼠尾静脉注射2- 18F-FBA (0.2 mL，7 MBq），检测2- 18F-FBA在正常小鼠体内的生物学分布。S180肉瘤荷瘤小鼠行micro-PET/CT显像，并进行图像分析和计算SUV max。各组织器官不同时间点生物学分布的比较采用Student t检验。 结果:2- 18F-FBA的合成时间约为40 min，放射化学产率为（40±5）%（经时间校正），放射化学纯度>98%。产品溶液澄清无颗粒，pH值为7.2，体内外的稳定性良好。体内生物学分布的结果显示，注射2- 18F-FBA 5 min后，小鼠肝脏、心脏以及肺的放射性摄取较高，脑组织在各个时间点摄取均较低，代谢60 min后各脏器放射性摄取趋于稳定，骨骼的放射性摄取率随时间的延长均较低，但5 min与30、90 min比较，差异均无统计学意义（ t=1.532、1.104，均 P>0.05）。S180肉瘤荷瘤小鼠micro-PET/CT图像显示，注射2- 18F-FBA 30 min后肿瘤处放射性摄取较高，而此时周围组织脏器摄取较低，60 min后肿瘤摄取达到最大值，SUV max＝1.90±0.03，但肝脏以及肠道等腹腔脏器亦有放射性摄取。 结论:2- 18F-FBA的合成操作简便，合成时间短，放射化学产率较高，是一种具有潜在应用价值的新型脂肪酸代谢型显像剂。

目的:进行固体靶PET核素 89Zr的制备和质量控制，制备 89Zr并标记产物 89Zr－去铁胺(DFO)－曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)。 方法:采用核反应 89Y(p，n) 89Zr生产 89Zr，设计加工 89Y靶的固定靶托，由医用回旋加速器20 μA质子束流约12.5 MeV轰击 89Y靶约1～2 h。使用羟肟酸树脂分离纯化轰击后的靶片，用1 mol/L草酸溶液淋洗获得 89Zr。分析其特征峰、放射性核素纯度及放化纯等。利用 89Zr草酸溶液和DFO－Trastuzumab在室温下标记制得 89Zr－DFO－Trastuzumab，测定其放化纯。 结果:成功进行11次 89Zr的生产，获得的 89Zr产量为555～1 506 MBq，产额(34.8±5.2) MBq·μA －1·h －1，获得纯化后产品227.2～991.6 MBq(纯化率42%～87%)，产品放射性浓度可达1.0×10 6 MBq/L。γ能谱分析显示了 89Zr的特征峰(511和909 keV)，未发现其他杂质峰，放射性核素纯度与放化纯均接近100%。合成的 89Zr－DFO－Trastuzumab放化纯>95%，人血清白蛋白(HSA)溶液中放置72 h放化纯仍超过90%。 结论:通过自行设计靶片，成功制得性能优良的固体靶PET核素 89Zr并行抗体标记，为 89Zr药物的临床应用提供保障。

目的 盐酸缬更昔洛韦的合成工艺改进.方法 以更昔洛韦为原料,经乙酰基保护单羟基制得O-单乙酰更昔洛韦,与Cbz-L-缬氨酸经缩合,再经盐酸脱乙酰基得更昔洛韦-Cbz-L-单缬氨酸酯,酸化后在连续流反应器中催化氢化脱苄氧羰基得盐酸缬更昔洛韦粗品,粗品在异丙醇/水(2∶1,V/V)中重结晶得到盐酸缬更昔洛韦.结果 工艺改进后的操作更加简便安全,可以实现长时间稳定和安全的连续流生产及后处理,目标产品1的收率和纯度得到提高,总收率48.8％,纯度99.4％.结论 为盐酸缬更昔洛韦的合成提供了一种较新的方法,生产成本得以降低.

黄酮类化合物是一类具有抗炎、抗氧化、神经保护、抗癌、抗菌和抗病毒等多种功效的天然产物,在医药、食品以及化妆品等领域具有广泛的应用.然而,该类物质往往具有相似的结构,且在天然植物中的含量较低,所以其分离和鉴定难度较大.因此,如何获得高纯度的黄酮类化合物产品是该领域研究的热点问题.近年来,金属有机骨架(MOFs)材料和共价有机骨架(COFs)材料所代表的新型多孔材料(POFs)由于具有超高的比表面积以及优异的孔结构特性越来越受到研究者们的重视,在样品前处理及色谱分离中具有巨大的应用潜力.本文综述了MOFs及COFs作为分离材料在样品前处理和分离检测黄酮类化合物方面的研究进展,重点探讨 2 种POFs材料的结构特点和分离特性,并对其应用前景进行展望,以期为开发新型MOFs和COFs用于天然产物的分离纯化研究提供参考.

目的 建立一种从废弃的Cohn法组份Ⅳ沉淀中提取制备人抗凝血酶Ⅲ浓缩制剂的工艺,并通过与国外已上市人抗凝血酶-Ⅲ产品进行质量及相关药代动力学参数对比,评价制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂的质量情况.方法 对制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂和国外已上市人抗凝血酶-Ⅲ产品Thrombate Ⅲ?进行活性、纯度、肝素亲和力等关键质量属性的检测对比,并进行小鼠体内消除半衰期对比研究,评价 2 种制品的质量相似性.结果 制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂活性为 56.7 IU/mL,Thrombate Ⅲ?活性为 53.4 IU/mL;制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂的纯度为 99.1％,Thrombate Ⅲ?的纯度为 97.3％;制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂中具肝素亲和活性的分子约为89.1％,Thrombate Ⅲ?分子中具肝素亲和活性的分子约为 84.6％;制备的人抗凝血酶-Ⅲ 浓缩制剂的比活为10.98 IU/mg,Thrombate Ⅲ?的比活为 9.98 IU/mg;制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂在小鼠体内的消除半衰期为5.19 h,Thrombate Ⅲ?在小鼠体内的消除半衰期为 4.85 h;经t检验分析,制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂中的hAT-Ⅲ与Thrombate Ⅲ?中的hAT-Ⅲ在小鼠血清中的药物消除速率差异无统计学意义(P=0.253 1).结论 与国外已上市同类产品Thrombate Ⅲ?相比,制备的人抗凝血酶-Ⅲ浓缩制剂的各项关键质量指标均非劣于Thrombate Ⅲ?,说明本文所述人抗凝血酶-Ⅲ的制备工艺能有效从废弃的Cohn法组份Ⅳ沉淀中提取高质量的人抗凝血酶-Ⅲ制剂,能有效提高人血浆综合利用效率.

目的 制备轮状病毒抗原定量参比品,建立检测轮状病毒抗原含量的双抗体夹心ELISA,并进行验证及初步应用.方法 参照轮状病毒灭活疫苗生产工艺制备轮状病毒抗原定量参比品,以轮状病毒多克隆抗体为包被抗体,以轮状病毒单克隆抗体为检测抗体,建立双抗体夹心ELISA,对建立的方法进行线性、准确度、精密度、专属性、预包板稳定性及参比品稳定性验证;将验证后的该方法初步应用于轮状病毒灭活疫苗制备工艺的监控及产品质量分析.结果 制备的轮状病毒抗原参比品纯度>95%,2～8℃贮存稳定性不低于 12 个月.建立的双抗体夹心ELISA,标准曲线线性范围 3.75～120.00 U/mL;包被抗体和检测抗体的质量浓度分别为 2 μg/mL和 100 ng/mL;各质量浓度抗原回收率均在 90.5%～109.8%;不同质量浓度样品检测结果的实验内CV在 1.9%～6.3%,实验间CV在4.4%～7.2%;与Vero细胞蛋白、DMEM细胞培养液、新生牛血清、EV71 抗原、CA16 抗原无交叉反应;预包板于 2～8℃放置 21 d,抗原回收率均在 91.0%～110.2%,CV均<10%;将该方法应用于各工艺阶段抗原回收率监测,病毒澄清、超滤及第一步柱层析抗原回收率均在 83.6%～93.1%;第二步柱层析和原液制备工序抗原回收率分别为 62.2%和 70.7%.结论 制备的轮状病毒抗原内参品纯度、稳定性均符合用于轮状病毒抗原定量标定的要求;建立的轮状病毒抗原含量双抗体夹心ELISA检测方法具有良好的线性、准确度、精密度和专属性.用该方法进行轮状病毒抗原含量检测可作为轮状病毒灭活疫苗制备过程中各工艺质量控制的重要指标.

目的:研究并建立针对抗淀粉样肽(amyloid-β,Aβ)单克隆抗体的关键质量属性质量控制方法.方法:基于胰蛋白酶酶切和反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行肽指纹图谱分析,分子排阻色谱法(SE-HPLC)进行单体聚体纯度分析,采用还原/非还原十二烷基硫酸钠毛细管电泳法(CE-SDS)进行大小变异体纯度分析,采用阳离子色谱法(CEX-HPLC)进行电荷变异体纯度分析,采用HILIC-UPLC法进行寡糖分析,采用ELISA法测定Aβ抗原相对结合活性.其他各项指标均应符合《中华人民共和国药典》2020年版以及其他相关要求.结果:肽指纹图谱起到良好的鉴别作用;SE-HPLC法中单体相对百分含量为(99.40±0.00)％,聚体的相对百分含量为(0.55±0.00)％;还原CE-SDS法中轻重链之和的相对百分含量为(98.11±0.08)％,非还原CE-SDS法的主峰相对百分含量为(96.57±0.15)％,HHL峰相对百分含量为(1.91±0.10)％;CEX-HPLC法中主成分相对百分含量为(75.08±0.06)％,酸性变异体的相对百分含量为(16.12±0.05)％,碱性变异体的相对百分含量为(8.80±0.05)％;HILIC-UPLC寡糖图谱分析的(G0F+G1F+G2F),Man5,G0 相对百分含量分别为(91.56±0.04)％,(1.21±0.03)％,(2.60±0.01)％;ELISA 法中与 Aβ 抗原的相对结合活性为(101.40±0.53)％.结论:针对抗Aβ单抗的质量属性,研究建立质控方法并进行质量研究,确保产品安全有效和质量可控,为该类单抗产品的质量控制方法和策略提供参考依据.