由脂质代谢紊乱引起的动脉粥样硬化是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要病理基础.他汀类药物是这类疾病调脂治疗的基石,但在实际应用中部分患者仍存在血脂管理不达标的状况.前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制药作为一类新型调脂药物被逐渐应用于该类患者治疗,近年来的研究表明PCSK9抑制药除了能调节脂质代谢,还具有潜在的抗炎、抗血小板活化等作用.本文梳理了 PCSK9抑制药多个药理作用机制及临床研究现状,探讨可能影响PCSK9抑制药疗效的因素,以期为PCSK9抑制药的安全合理用药提供参考.

我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例，且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展，对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂，其机制包括：肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来，用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外，GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域，其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂，已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变，甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT-2i，替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等，也已经在临床试验中显示出积极效应。

目的:探讨术前血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)检测联合甘油三酯-葡萄糖指数(TyG)、甘油三酯-高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-c)对乳腺癌患者的临床意义.方法:收集蚌埠医科大学第一附属医院经病理确诊并手术治疗的乳腺癌患者122 例,行手术切除的乳腺良性肿瘤患者76 例,健康体检者 105 例,统计分析各组患者完整的病历资料,利用ROC曲线确定血清PCSK9、TyG及TG/HDL-c的最佳临界值,并分析其对乳腺癌患者预后的临床价值.结果:良性肿瘤组和健康对照组血清PCSK9、TyG及TG/HDL-c水平低于乳腺癌组(P<0.05);矫正多因素Logistic回归分析显示,血清TyG(OR=2.766,95%CI:1.449～5.278)、TG/HDL-c(OR=28.624,95%CI:5.055～162.094)及PCSK9(OR=1.082,95%CI:1.060～1.105)水平升高均为乳腺癌发生的危险因素(P<0.001).ROC曲线评估显示,血清PCSK9、TyG和TG/HDL-c联合分析(AUC=0.905)诊断效能高于TyG(AUC=0.797)和TG/HDL-c(AUC=0.713),P<0.01.结论:血清PCSK9、TyG和TG/HDL-c可作为乳腺癌患者辅助性诊断指标.

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。近几年世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展，我国血脂指南的修订势在必行。由于人群血脂合适水平随ASCVD危险分层的级别不同而异，在没有危险因素的人群中，所谓“正常”的LDL-C水平对ASCVD超（极）高危患者而言则属明显升高。因此，指南修订专家委员会经认真讨论后，决定将“血脂异常防治指南”修改为“血脂管理指南”（以下简称新指南）。新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略。新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理。旨在通过本指南指导临床实践，全面提升我国血脂管理水平，推进ASCVD防治。

目前，新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情呈大流行状态。2019-nCoV主要引起人类呼吸道感染并引起肺部组织结构和功能损害，已发现部分患者合并病毒性结膜炎，或以双眼病毒性结膜炎为首发症状，因此了解2019-nCoV的生物学行为及眼是否会被其感染非常重要。2019-nCoV主要通过与细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合侵入人类组织细胞，研究发现ACE2不仅表达于人肺脏、肾脏、心血管等器官，而且在人的结膜、角膜、房水及视网膜中也有表达。了解眼内ACE2的分布，有助于更加全面地认识COVID-19的感染机制和发病原因并且更好地了解眼科其他相关疾病的病理机制。ACE2是2019-nCoV侵染宿主的受体蛋白，同时也是肾素－血管紧张素系统(RAS)中的一个关键酶，眼部相对独立的RAS在维持眼的生理功能中发挥重要的调控作用，并且与许多眼科常见病有关。本文对ACE2在眼组织中的分布及其临床意义进行综述。

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见遗传病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为特征，伴早发动脉粥样硬化性心血管疾病。该文报道FH的一家系，先证者系12岁女性患者，血浆LDL-C异常升高、有黄色瘤且早发冠心病，符合纯合子FH（HoFH）或复合杂合子FH（CHeFH）的临床表现。采用下一代测序技术对该家系成员进行遗传筛查，发现先证者携带LDLR基因的无义变异LDLR：c.1257C>G/p.Tyr419Ter和错义变异LDLR：c.1879G>A/p.Ala627Thr，分别源于其父母，符合CHeFH。先证者的父母、同胞兄弟和舅舅是FH的杂合子（HeFH）患者。基于遗传学诊断，个体化地给予该家系内每个患者他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂治疗。先证者接受肝移植，接受冠状动脉支架置入。

目的:探讨卡格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白及相关指标的影响。方法:选取2018年1月至2019年11月海南省人民医院收治的2型糖尿病肾病患者60例为研究对象，使用常规降糖治疗及血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，剂量稳定至少2个月以上，且尿微量白蛋白肌酐比（ACR）>30 mg/g；肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL·min －1·1.73 m －2、6.5%≤糖化血红蛋白（HbA1c）≤12.0%，均予以卡格列净口服，每次100 mg，每天1次；所有患者接受卡格列净治疗24周。比较患者经卡格列净治疗24周后，ACR、24 h尿蛋白定量（24 h Up）和HbA1c等指标的变化及治疗前后血压、血尿酸、血脂等的变化。 结果:与卡格列净治疗前的24 h尿蛋白（1.01±0.56）g、ACR（667.5±157.2）mg/g、eGFR（62.9±15.0）mL·min －1·1.73 m －2、空腹血糖（10.0±2.3）mmol/L、HbA1c（9.5±1.3）%、收缩压（141.41±5.42）mmHg、尿酸（456.29±26.65）μmol/L相比，经卡格列净治疗24周后的24 h尿蛋白（0.66±0.37）g、ACR（350.3±274.7）mg/g、eGFR（75.2±19.3）mL·min －1·1.73 m －2、空腹血糖（FPG）（8.04±1.71）mmol/L、HbA1c（8.6±1.2）%、收缩压（128.38±5.20）mmHg、尿酸（367.98±46.37）μmol/L，均差异有统计学意义（ t=11.63、4.25、－2.80、4.10、3.60、5.90、2.70， P=0.000、0.036、0.023、0.016、0.028、0.001、0.042）。 结论:卡格列净除有良好的降血糖效果外，能改善糖尿病肾病患者的尿蛋白及肾功能，同时还具有降血压和降尿酸的作用。

目的:探究直接法测得的血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）餐后水平低于空腹水平的原因。方法:选择中南大学湘雅二医院2017年11月至2019年5月的85名受试者进行前瞻性研究。取受试者空腹和进食后2、4 h的血清样本，分别用直接法和磁共振波谱技术（NMRS）检测样本的血脂水平，并用酶联免疫吸附法检测前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的水平。用Friedman双向秩方差分析和韦氏配对符号秩次检验比较不同时间点血脂组分的差异；采用Spearman相关分析分析PCSK9水平与脂蛋白颗粒数之间的相关性。结果:经直接法检测，与空腹状态比较，进食后2、4 h的LDL-C均有下降［分别为2.58（2.09，3.12）、2.47（1.92，3.02）、2.37（1.82，2.80）mmol/L， P<0.001］。经NMRS检测，空腹和餐后2、4 h低密度脂蛋白（LDL）颗粒浓度分别为1 086（830，1 239）、1 083（848，1 213）、1 061（814，1 213）nmol/L（ P=0.417）；LDL颗粒中胆固醇浓度分别为2.13（1.56，2.54）、2.16（1.68，2.50）、2.06（1.58，2.50）mmol/L（ P=0.047），但餐后2、4 h与空腹比较，差异均无统计学意义（ P均>0.05）。而大颗粒的LDL浓度［空腹、餐后2、4 h分别为185.2（150.6，221.6）、173.0（144.8，220.3）、178.1（144.0，233.6）nmol/L， P=0.001］，以及餐后2、4 h大颗粒的LDL中的胆固醇浓度均较空腹时下降［空腹、餐后2、4 h分别为0.49（0.39，0.57）、0.47（0.38，0.57）、0.46（0.37，0.58）mmol/L， P<0.001］。同时，进食后PCSK9水平也明显下降［分别为299（233，397）、257（208，342）、251（215，340）ng/ml， P<0.001］，餐后4 h血清PCSK9的下降比例与NMRS所检测的餐后残粒胆固醇增长比例呈正相关（ r=0.232， P=0.035）。 结论:磁共振波谱技术与直接法测得餐后LDL-C水平不一致。直接法测得的餐后LDL-C的下降并非LDL颗粒的清除，而是由于胆固醇在各LDL亚组分中的重新分布。

目的:研究大鼠在体心肌过表达血管紧张素转化酶2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2）是否通过迷走神经调控高迁移率族蛋白B1 （high mobility group box 1, HMGB1 ），从而对大鼠心肌缺血／再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI）产生保护作用。方法:雄性SD大鼠50只，体重220~280 g，按随机数字表法分为5组（每组10只）：假手术组（S组）、缺血／再灌注（ischemia/reperfusion, I/R）组、单侧迷走神经切断术（unilateral vagotomy, VG）+I/R组（V组）、ACE2+I/R组（A组）、VG+ACE2+I/R组（VA组）。ACE2过表达在术前3周通过经腹心包腔注射腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）获得。I/R模型为结扎左冠状动脉前降支（left anterior descending coronary artery, LAD) 30 min后恢复灌注24 h。ELISA法测定血清中肌钙蛋白I (cardiac troponin I, cTnI）浓度，Western blot法检测心肌组织中HMGB1水平，实时荧光定量PCR （real-time quantitative PCR, qPCR）检测心肌组织中TNF-α mRNA和IL-6 mRNA水平，伊文蓝及2, 3, 5-氯化三苯基四氮唑双染色法测定心肌梗死面积。结果:与I/R组比较，A组心肌梗死面积明显减少（ P<0.05），心肌组织HMGB1蛋白水平下调（ P<0.05）、TNF-α mRNA和IL-6 mRNA下调（ P<0.05），血清cTnI浓度明显降低（ P<0.05）；与A组比较，VA组以上指标均明显升高（ P<0.05）。 结论:ACE2过表达通过迷走神经调控HMGB1能够减轻MI/RI，对大鼠心肌产生保护作用。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂已成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的新药物。近年来研究表明，PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病方面的作用机制十分复杂，与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高、细胞凋亡、自噬、炎症、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞钙化等密切相关，这有助于我们更好地理解PCSK9抑制剂的"作用多效性"。本综述旨在分析PCSK9在分子结构、细胞功能、心血管疾病治疗方面的研究现状，这将进一步巩固针对动脉粥样硬化新治疗策略的成功。