由脂质代谢紊乱引起的动脉粥样硬化是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要病理基础.他汀类药物是这类疾病调脂治疗的基石,但在实际应用中部分患者仍存在血脂管理不达标的状况.前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制药作为一类新型调脂药物被逐渐应用于该类患者治疗,近年来的研究表明PCSK9抑制药除了能调节脂质代谢,还具有潜在的抗炎、抗血小板活化等作用.本文梳理了 PCSK9抑制药多个药理作用机制及临床研究现状,探讨可能影响PCSK9抑制药疗效的因素,以期为PCSK9抑制药的安全合理用药提供参考.

目的:探讨术前血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)检测联合甘油三酯-葡萄糖指数(TyG)、甘油三酯-高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-c)对乳腺癌患者的临床意义.方法:收集蚌埠医科大学第一附属医院经病理确诊并手术治疗的乳腺癌患者122 例,行手术切除的乳腺良性肿瘤患者76 例,健康体检者 105 例,统计分析各组患者完整的病历资料,利用ROC曲线确定血清PCSK9、TyG及TG/HDL-c的最佳临界值,并分析其对乳腺癌患者预后的临床价值.结果:良性肿瘤组和健康对照组血清PCSK9、TyG及TG/HDL-c水平低于乳腺癌组(P<0.05);矫正多因素Logistic回归分析显示,血清TyG(OR=2.766,95%CI:1.449～5.278)、TG/HDL-c(OR=28.624,95%CI:5.055～162.094)及PCSK9(OR=1.082,95%CI:1.060～1.105)水平升高均为乳腺癌发生的危险因素(P<0.001).ROC曲线评估显示,血清PCSK9、TyG和TG/HDL-c联合分析(AUC=0.905)诊断效能高于TyG(AUC=0.797)和TG/HDL-c(AUC=0.713),P<0.01.结论:血清PCSK9、TyG和TG/HDL-c可作为乳腺癌患者辅助性诊断指标.

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。近几年世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展，我国血脂指南的修订势在必行。由于人群血脂合适水平随ASCVD危险分层的级别不同而异，在没有危险因素的人群中，所谓“正常”的LDL-C水平对ASCVD超（极）高危患者而言则属明显升高。因此，指南修订专家委员会经认真讨论后，决定将“血脂异常防治指南”修改为“血脂管理指南”（以下简称新指南）。新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略。新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理。旨在通过本指南指导临床实践，全面提升我国血脂管理水平，推进ASCVD防治。

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见遗传病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为特征，伴早发动脉粥样硬化性心血管疾病。该文报道FH的一家系，先证者系12岁女性患者，血浆LDL-C异常升高、有黄色瘤且早发冠心病，符合纯合子FH（HoFH）或复合杂合子FH（CHeFH）的临床表现。采用下一代测序技术对该家系成员进行遗传筛查，发现先证者携带LDLR基因的无义变异LDLR：c.1257C>G/p.Tyr419Ter和错义变异LDLR：c.1879G>A/p.Ala627Thr，分别源于其父母，符合CHeFH。先证者的父母、同胞兄弟和舅舅是FH的杂合子（HeFH）患者。基于遗传学诊断，个体化地给予该家系内每个患者他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂治疗。先证者接受肝移植，接受冠状动脉支架置入。

目的:探究直接法测得的血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）餐后水平低于空腹水平的原因。方法:选择中南大学湘雅二医院2017年11月至2019年5月的85名受试者进行前瞻性研究。取受试者空腹和进食后2、4 h的血清样本，分别用直接法和磁共振波谱技术（NMRS）检测样本的血脂水平，并用酶联免疫吸附法检测前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的水平。用Friedman双向秩方差分析和韦氏配对符号秩次检验比较不同时间点血脂组分的差异；采用Spearman相关分析分析PCSK9水平与脂蛋白颗粒数之间的相关性。结果:经直接法检测，与空腹状态比较，进食后2、4 h的LDL-C均有下降［分别为2.58（2.09，3.12）、2.47（1.92，3.02）、2.37（1.82，2.80）mmol/L， P<0.001］。经NMRS检测，空腹和餐后2、4 h低密度脂蛋白（LDL）颗粒浓度分别为1 086（830，1 239）、1 083（848，1 213）、1 061（814，1 213）nmol/L（ P=0.417）；LDL颗粒中胆固醇浓度分别为2.13（1.56，2.54）、2.16（1.68，2.50）、2.06（1.58，2.50）mmol/L（ P=0.047），但餐后2、4 h与空腹比较，差异均无统计学意义（ P均>0.05）。而大颗粒的LDL浓度［空腹、餐后2、4 h分别为185.2（150.6，221.6）、173.0（144.8，220.3）、178.1（144.0，233.6）nmol/L， P=0.001］，以及餐后2、4 h大颗粒的LDL中的胆固醇浓度均较空腹时下降［空腹、餐后2、4 h分别为0.49（0.39，0.57）、0.47（0.38，0.57）、0.46（0.37，0.58）mmol/L， P<0.001］。同时，进食后PCSK9水平也明显下降［分别为299（233，397）、257（208，342）、251（215，340）ng/ml， P<0.001］，餐后4 h血清PCSK9的下降比例与NMRS所检测的餐后残粒胆固醇增长比例呈正相关（ r=0.232， P=0.035）。 结论:磁共振波谱技术与直接法测得餐后LDL-C水平不一致。直接法测得的餐后LDL-C的下降并非LDL颗粒的清除，而是由于胆固醇在各LDL亚组分中的重新分布。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂已成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的新药物。近年来研究表明，PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病方面的作用机制十分复杂，与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高、细胞凋亡、自噬、炎症、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞钙化等密切相关，这有助于我们更好地理解PCSK9抑制剂的"作用多效性"。本综述旨在分析PCSK9在分子结构、细胞功能、心血管疾病治疗方面的研究现状，这将进一步巩固针对动脉粥样硬化新治疗策略的成功。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）对脓毒症相关血小板活化的作用。方法:①临床试验：采用前瞻性研究方法，选择2021年1月至10月滨州医学院附属医院重症医学科收治的年龄≥18岁且符合脓毒症3.0诊断标准的脓毒症及脓毒性休克患者作为研究对象；以同期健康体检者作为对照。记录患者入院后第1次血常规中血小板计数（PLT）；并于确诊1 d取静脉血，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清PCSK9水平。比较两组PCSK9水平及PLT的差异，并针对脓毒症患者根据PLT进行亚组分析；采用Pearson相关法分析脓毒症患者PCSK9水平与PLT的相关性。②动物实验：将80只雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为对照组、脓毒症模型组〔脂多糖（LPS）组〕、PCSK9抑制剂预处理组（PCSK9 inhibitor+LPS组）及PCSK9抑制剂对照组（PCSK9 inhibitor组），每组20只。腹腔注射LPS 12 mg/kg制备脓毒症小鼠模型；对照组和PCSK9 inhibitor组注射等量无菌生理盐水。PCSK9 inhibitor+LPS组及PCSK9 inhibitor组分别于注射LPS或生理盐水前腹腔注射PCSK9抑制剂5 mg/kg预处理7 d；对照组及LPS组注射等量无菌生理盐水。制模后24 h取肺组织进行病理学及免疫组化观察；取心脏血检测PLT；采用流式细胞仪检测血小板活化情况；采用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测血小板活化标志物CD40L的蛋白表达。结果:①临床试验：最终共纳入脓毒症患者57例，同期27例健康体检者作为对照。脓毒症组血清PCSK9水平较健康对照组明显升高（μg/L：232.25±72.21比191.72±54.92， P<0.05），PLT较健康对照组明显降低〔×10 9/L：146.00（75.50，204.50）比224.00（194.00，247.00）， P<0.01〕；进一步亚组分析显示，脓毒症血小板减少者（ n＝20）血清PCSK9水平较非血小板减少者（ n＝37）明显升高（μg/L：264.04±60.40比215.06±72.95， P<0.01）。相关分析显示，脓毒症患者血清PCSK9水平与PLT呈显著负相关（ r＝-0.340， P＝0.010）。②动物实验：光镜下显示，对照组与PCSK9 inhibitor组肺组织均无明显病理学改变，且两组PLT、血小板活化情况及血浆CD40L蛋白表达差异均无统计学意义；LPS组小鼠肺间质可见大量炎症细胞浸润，肺泡结构破坏明显，肺泡间隔增厚，肺泡腔内广泛出血，毛细血管扩张并存在出血及血小板聚集，PLT明显降低，血小板活化及血浆CD40L蛋白表达水平显著增加；而给予PCSK9抑制剂预处理后，小鼠肺组织炎症细胞浸润较LPS组有一定程度减少，肺泡间隔增厚减轻，肺组织血小板聚集减少，PLT显著升高（×10 9/L：515.83±46.60比324.83±46.31， P<0.05），血小板活化及血浆CD40L蛋白表达水平显著降低〔血小板α颗粒膜糖蛋白CD62P阳性表达率：（12.15±1.39）%比（18.33±2.74）%，CD40L蛋白（CD40L/β-actin）：0.77±0.08比1.18±0.10，均 P<0.05〕。 结论:脓毒症中PCSK9水平对促进血小板活化有一定的作用，抑制PCSK9水平对于改善脓毒症血小板减少致不良结局的效果可能具有潜在研究价值。

目的:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，比较阿利西尤单抗［前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂］与依折麦布的疗效及安全性。方法:ODYSSEY EAST研究为一项随机、双盲、双模拟、阳性平行对照、多中心临床研究，其中中国亚组包含456?例已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危患者，以2∶1的比例随机分组，其中阿利西尤单抗组患者接受阿利西尤单抗皮下注射75 mg每2周1?次（Q2W），若第8周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥1.81 mmol/L，则在第12周上调阿利西尤单抗剂量至150 mg Q2W；依折麦布组患者接受依折麦布10 mg/d口服治疗，治疗持续24周。主要疗效指标为LDL-C第24周较基线的变化百分比。关键次要疗效指标包括第12和24周LDL-C（12周）及脂蛋白（a）［Lp（a）］、载脂蛋白A1 （Apo A1）、载脂蛋白B（Apo B）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C、空腹甘油三酯较基线的变化百分比，和第24周达到LDL-C<1.81 mmol/L的患者比例。同时在治疗期间评价治疗药物的安全性。结果:456?例中国患者年龄（59.5±10.9）岁，男性341?例（74.8%），阿利西尤单抗组303?例（66.4%），依折麦布组153（33.5%），2组间人口学、临床特征和血脂指标各项基线值差异无统计学意义。在第12和24周，阿利西尤单抗降低LDL-C的幅度均大于依折麦布，较基线变化百分比的均值差分别为（-35.2±2.2）%和（-36.9±2.5）%（ P均<0.001）。第12周，阿利西尤单抗组Lp（a）、Apo B、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅比依折麦布组更显著，2组变化百分比的均值差分别为（-40.3±2.8）%，（-27.7±1.8）%，（-19.6±1.5）%和（-27.7±1.9）%（ P均<0.001）。第24周，阿利西尤单抗组达到LDL-C<1.81 mmol/L（85.3%比42.2%）和<1.42 mmol/L（70.5%比17.0%）的患者比例显著高于依折麦布组（ P均<0.001）；且Lp（a）、ApoB、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅也更为显著，2组变化百分比的均值差分别为（-37.2±2.8）%、（-29.1±2.0）%、（-21.6±1.6）%和（-29.6±2.2）%（ P均<0.001）。治疗期间阿利西尤单抗组和依折麦布组发生不良事件患的者比例接近［73.8%（223/302?例）比71.2%（109/153?例）］。 结论:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，阿利西尤单抗降低LDL-C的疗效显著优于依折麦布，且研究观察期间两种治疗的总体安全性良好。

目的:探究前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在幽门螺杆菌( H. pylori)感染导致炎症反应中的作用机制。 方法:收集2020年5月1日至2021年1月31日初次就诊于十堰市太和医院消化内科的60例胃炎患者( H. pylori阳性和阴性患者各30例)与30例健康体检者，检测其血清PCSK9水平。选取 H. pylori标准菌株、4种 H. pylori临床分离菌株、正常胃上皮细胞系GES-1与THP-1细胞经诱导形成的巨噬细胞。将 H. pylori菌株与胃上皮细胞系GES-1共培养以制备不同上清液培养基，设立磷酸盐缓冲液空培养基即阴性对照培养基(阴性对照组)、 H. pylori与GES-1细胞共培养上清液培养基( H. pylori感染GES-1组)、正常GES-1细胞上清液培养基( H. pylori未感染GES-1组)、 H. pylori与GES-1细胞共培养上清液+PCSK9中和抗体培养基(抗PCSK9组)、 H. pylori与GES-1细胞共培养上清液+人免疫球蛋白G2培养基(同型对照组)。采用Transwell迁移实验、实时荧光定量聚合酶链反应、平板集落形成实验、 H. pylori吞噬溶酶体共定位实验等比较 H. pylori感染GES-1组、 H. pylori未感染GES-1组和阴性对照组，以及抗PCSK9组和同型对照组的巨噬细胞迁移数、CC趋化因子受体( CCR2)mRNA相对表达水平、白细胞介素(IL)-6和细胞坏死因子(TNF)-α释放水平、CD8 + T细胞胞膜磷酸化水平、巨噬细胞菌落数，分析PCSK9对 H. pylori感染导致炎症反应的调控机制。统计学方法采用独立样本 t检验。 结果:H． pylori阳性胃炎患者的血清PCSK9水平高于 H. pylori阴性胃炎患者和健康体检者[(384.00±57.57) μg/L比(208.80±48.89)、(176.10±47.14) μg/L]，差异均有统计学意义( t＝12.71、15.31，均 P<0.001)。与阴性对照培养基相比， H. pylori标准菌株和4种分离菌株均可诱导正常胃上皮细胞系GES-1分泌PCSK9[(1 267.00±287.50] g/L比(2 717.00±199.20)、(4 858.00±302.40)、(3 167.00±334.20)、(6 075.00±597.30)、(4 283.00±331.20) g/L]，差异均有统计学意义( t＝10.15、21.09、10.56、17.77、16.85，均 P<0.001)。 H. pylori感染GES-1组的巨噬细胞迁移数、巨噬细胞 CCR2 mRNA相对表达水平、IL-6水平、TNF-α水平和巨噬细胞菌落数均高于 H. pylori未感染GES-1组和阴性对照组[132.20±5.67比84.83±4.62、39.83±4.12，8.66±0.94比6.52±0.47、1.00±0.09，(281.00±8.56) ng/L比(115.00±7.72)、(64.00±5.44) ng/L，(619.80±18.47) ng/L比(373.30±12.85)、(225.70±6.44) ng/L，(357.00±16.31)菌落形成单位(CFU)比(134.80±8.64)、(74.17±9.68) CFU]，差异均有统计学意义( t＝15.85、32.27，4.96、19.79，35.28、52.43，26.84、49.37，29.49、36.53；均 P<0.001)。 H. pylori感染GES-1组的 H. pylori吞噬溶酶体共定位百分比，以及CD8 + T细胞胞膜CD3ζ Tyr142、杀伤分子颗粒酶B和穿孔素表达水平均低于 H. pylori未感染组和阴性对照组[(15.33±1.86)%比(34.50±3.72)%、(65.67±3.56)%，464.20±120.80比1 924.00±262.10、2 390.00±484.10，(6.41±0.42)%比(17.37±0.73)%、(26.60±1.57)%，(6.84±1.37)%比(14.53±0.48)%、(26.22±1.21)%]，差异均有统计学意义( t＝11.27、30.70，12.39、9.45，30.50、31.90，25.96、13.00；均 P<0.001)。抗PCSK9组的巨噬细胞迁移数、 CCR2 mRNA相对表达水平、IL-6水平、TNF-α水平和巨噬细胞内菌落数均低于同型对照组[72.50±4.97比128.30±6.74、0.82±0.06比1.00±0.08、(85.50±4.37) ng/L比(277.70±8.98) ng/L、(291.80±13.69) ng/L比(615.30±12.65) ng/L、(111.50±10.21) CFU比(346.20±18.04) CFU]，差异均有统计学意义( t＝16.33、4.40、47.13、42.50、27.73，均 P<0.001)。抗PCSK9组的 H. pylori吞噬溶酶体共定位百分比，以及CD3ζ Tyr142、杀伤分子颗粒酶B和穿孔素的表达水平均高于同型对照组[(51.05±3.03)%比(16.71±1.91)%、2 948.00±384.00比1 156.00±178.60、(53.88±3.86)%比(5.88±0.93)%、(32.80±2.07)%比(6.83±0.54)%]，差异均有统计学意义( t＝23.49、10.36、29.60、29.76，均 P<0.001)。 结论:H． pylori通过诱导胃上皮细胞释放PCSK9抑制CD8 +T活化和细胞毒作用，还可招募巨噬细胞，激活核因子κB信号轴上调巨噬细胞炎症因子释放水平，抑制巨噬细胞的吞噬杀伤作用，调控炎症反应。

目的:在早发心肌梗死患者中评估基因检测对家族性高胆固醇血症（FH）的诊断价值。方法:该研究为单中心横断面研究。选取2015年5月1日至2017年3月31日在北京大学人民医院就诊的早发心肌梗死患者，收集患者的一般临床资料，进行FH相关基因低密度脂蛋白受体（LDLR）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）、载脂蛋白B（APOB）和低密度脂蛋白受体衔接因子蛋白1（LDLRAP1）的基因检测。临床诊断分别采用Simon Broome标准、DLCN标准和FH中国专家共识诊断FH患者。结果:225例早发心肌梗死患者中，男性188例（83.6%），首次心肌梗死的年龄为（46.6±7.2）岁。共有10例（4.4%）患者携带FH致病或可能致病的突变。较单独采用Simon Broome标准、DLCN标准和FH中国专家共识3种临床标准，基因检测使FH的诊断率分别提高了53.3%，33.3%和42.1%。结论:基因检测有助于提高FH的诊断，对早发心肌梗死患者及早启动FH的规范治疗具有重要的意义。