由脂质代谢紊乱引起的动脉粥样硬化是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要病理基础.他汀类药物是这类疾病调脂治疗的基石,但在实际应用中部分患者仍存在血脂管理不达标的状况.前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制药作为一类新型调脂药物被逐渐应用于该类患者治疗,近年来的研究表明PCSK9抑制药除了能调节脂质代谢,还具有潜在的抗炎、抗血小板活化等作用.本文梳理了 PCSK9抑制药多个药理作用机制及临床研究现状,探讨可能影响PCSK9抑制药疗效的因素,以期为PCSK9抑制药的安全合理用药提供参考.

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。近几年世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展，我国血脂指南的修订势在必行。由于人群血脂合适水平随ASCVD危险分层的级别不同而异，在没有危险因素的人群中，所谓“正常”的LDL-C水平对ASCVD超（极）高危患者而言则属明显升高。因此，指南修订专家委员会经认真讨论后，决定将“血脂异常防治指南”修改为“血脂管理指南”（以下简称新指南）。新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略。新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理。旨在通过本指南指导临床实践，全面提升我国血脂管理水平，推进ASCVD防治。

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见遗传病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为特征，伴早发动脉粥样硬化性心血管疾病。该文报道FH的一家系，先证者系12岁女性患者，血浆LDL-C异常升高、有黄色瘤且早发冠心病，符合纯合子FH（HoFH）或复合杂合子FH（CHeFH）的临床表现。采用下一代测序技术对该家系成员进行遗传筛查，发现先证者携带LDLR基因的无义变异LDLR：c.1257C>G/p.Tyr419Ter和错义变异LDLR：c.1879G>A/p.Ala627Thr，分别源于其父母，符合CHeFH。先证者的父母、同胞兄弟和舅舅是FH的杂合子（HeFH）患者。基于遗传学诊断，个体化地给予该家系内每个患者他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂治疗。先证者接受肝移植，接受冠状动脉支架置入。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂已成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的新药物。近年来研究表明，PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病方面的作用机制十分复杂，与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高、细胞凋亡、自噬、炎症、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞钙化等密切相关，这有助于我们更好地理解PCSK9抑制剂的"作用多效性"。本综述旨在分析PCSK9在分子结构、细胞功能、心血管疾病治疗方面的研究现状，这将进一步巩固针对动脉粥样硬化新治疗策略的成功。

目的:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，比较阿利西尤单抗［前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂］与依折麦布的疗效及安全性。方法:ODYSSEY EAST研究为一项随机、双盲、双模拟、阳性平行对照、多中心临床研究，其中中国亚组包含456?例已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危患者，以2∶1的比例随机分组，其中阿利西尤单抗组患者接受阿利西尤单抗皮下注射75 mg每2周1?次（Q2W），若第8周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥1.81 mmol/L，则在第12周上调阿利西尤单抗剂量至150 mg Q2W；依折麦布组患者接受依折麦布10 mg/d口服治疗，治疗持续24周。主要疗效指标为LDL-C第24周较基线的变化百分比。关键次要疗效指标包括第12和24周LDL-C（12周）及脂蛋白（a）［Lp（a）］、载脂蛋白A1 （Apo A1）、载脂蛋白B（Apo B）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C、空腹甘油三酯较基线的变化百分比，和第24周达到LDL-C<1.81 mmol/L的患者比例。同时在治疗期间评价治疗药物的安全性。结果:456?例中国患者年龄（59.5±10.9）岁，男性341?例（74.8%），阿利西尤单抗组303?例（66.4%），依折麦布组153（33.5%），2组间人口学、临床特征和血脂指标各项基线值差异无统计学意义。在第12和24周，阿利西尤单抗降低LDL-C的幅度均大于依折麦布，较基线变化百分比的均值差分别为（-35.2±2.2）%和（-36.9±2.5）%（ P均<0.001）。第12周，阿利西尤单抗组Lp（a）、Apo B、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅比依折麦布组更显著，2组变化百分比的均值差分别为（-40.3±2.8）%，（-27.7±1.8）%，（-19.6±1.5）%和（-27.7±1.9）%（ P均<0.001）。第24周，阿利西尤单抗组达到LDL-C<1.81 mmol/L（85.3%比42.2%）和<1.42 mmol/L（70.5%比17.0%）的患者比例显著高于依折麦布组（ P均<0.001）；且Lp（a）、ApoB、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅也更为显著，2组变化百分比的均值差分别为（-37.2±2.8）%、（-29.1±2.0）%、（-21.6±1.6）%和（-29.6±2.2）%（ P均<0.001）。治疗期间阿利西尤单抗组和依折麦布组发生不良事件患的者比例接近［73.8%（223/302?例）比71.2%（109/153?例）］。 结论:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，阿利西尤单抗降低LDL-C的疗效显著优于依折麦布，且研究观察期间两种治疗的总体安全性良好。

血脂管理需根据动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险分层进行。该共识将发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者，定义为超高危ASCVD患者。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要干预靶点。建议对符合中国超高危ASCVD定义的患者，LDL-C水平的干预靶标为降低至1.4 mmol/L以下且较基线降幅超过50%；所有超高危ASCVD人群，应在控制饮食和改善生活方式的基础上，尽早开始并长期进行降脂治疗。降脂治疗方案包括他汀类药物、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂等单药或联合治疗。根据LDL-C水平的干预靶标以及超高危ASCVD患者的血脂管理路径，临床医生需识别超高危ASCVD患者，选择合理的降脂治疗，达到血脂管理及预防不良心血管事件再发的目标。

前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）抑制剂类药物的疗效主要来自其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用，但也有越来越多的研究表明PCSK9还可通过改变凝血瀑布和血小板功能影响血栓形成过程。PCSK9通过直接和间接形式激活氧化型低密度脂蛋白受体（LOX-1）、CD36和NAD氧化酶等通路提高血小板反应性，同时还参与血管内皮损伤、炎症负荷和凝血因子调节过程促进血栓发生。该文总结了PCSK9参与血栓形成的证据，为PCSK9抑制剂的进一步临床应用提供启发。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素。近几十年来，中国人群的血脂异常患病率不断升高，血脂管理刻不容缓，在基层开展血脂规范管理尤为重要。《中国血脂管理指南（基层版2024年）》简明地推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以ASCVD危险分层确定其目标值；推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和（或）前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略；并就常见特殊人群的血脂管理策略进行了推荐。该指南旨在为基层医师开展血脂管理提供指导，全面提升基层医师的血脂管理水平，推进ASCVD的一级和二级预防工作。

目的 观察不稳定型心绞痛患者药物球囊介入治疗后应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂治疗的效果及安全性.方法 2021年1月-2022年1月阜外华中心血管病医院诊治不稳定型心绞痛患者280例,随机分为观察组和对照组各140例,均行药物球囊介入治疗.术后对照组给予瑞舒伐他汀(10 mg/次,1次/d,口服)治疗,观察组在对照组基础上联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗(140 mg/次,1次/2周,皮下注射)治疗.治疗前、治疗12个月时,检测血脂水平;行血管内超声检查,记录治疗后最小管腔面积.治疗12个月时评价疗效,观察主要心血管不良事件发生情况.结果 观察组治疗后最小管腔面积[(4.89±0.92)mm2]大于对照组[(4.15±0.82)mm2](t=7.105,P＜0.001).治疗前观察组 TC[(4.50±1.20)mmol/L]、TG[(2.12±0.54)mmol/L]、LDL-C[(2.76±0.76)mmol/L]、HDL-C[(1.13±0.24)mmol/L]、Lp(a)[(320.20±76.33)mg/L]、apoA[(1.32±0.34)g/L]、apoB[(1.04±0.22)g/L]水平与对照组[(4.43±1.12)mmol/L、(2.14±0.51)mmol/L、(2.72±0.71)mmol/L、(1.12±0.21)mmol/L、(328.18±74.45)mg/L、(1.31±0.28)g/L、(1.03±0.20)g/L]比较差异均无统计学意义(t=0.505、-0.319、0.455、0.371、-0.886、0.269、0.398,P 均＞0.05);治疗 12 个月时观察组 TC[(3.34±1.01)mmol/L]、TG[(1.30±0.38)mmol/L]、LDL-C[(1.59±0.27)mmol/L]、Lp(a)[(199.45±75.50)mg/L]、apoB[(0.65±0.19)g/L]水平均低于对照组[(3.78±0.98)mmol/L、(1.66±0.34)mmol/L、(1.80±0.26)mmol/L、(231.10±76.62)mg/L、(0.78±0.17)g/L](t=-3.699、-8.354、-6.629、-3.481、-6.033,P 均＜0.05),HDL-C[(1.27±0.24)mmol/L]、apoA[(1.53±0.34)g/L]水平均高于对照组[(1.17±0.17)mmol/L、(1.36±0.31)g/L](t=4.023,P＜0.001;t=4.372,P＜0.001);2 组治疗 12 个月时 TC、TG、LDL-C、Lp(a)、apoB水平均低于治疗前(P＜0.05),HDL-C、apoA水平均高于治疗前(P＜0.05).观察组治疗总有效率(95.7％)高于对照组(85.7％)(x2=2.633,P=0.008),主要心血管不良事件发生率(2.9％)低于对照组(10.7％)(x2=6.832,P=0.009).结论 不稳定型心绞痛患者药物球囊介入治疗后在他汀类药物基础上联合PCSK9抑制剂治疗可明显改善临床症状,降低血脂水平,减少主要心血管不良事件发生.

英克司兰是一种新型的小干扰RNA降血脂药,通过靶向递送至肝脏,在肝细胞内特异性抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9的合成,从而降低低密度脂蛋白胆固醇水平.目前美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局已经正式批准英克司兰上市.现从英克司兰的作用机制、临床应用有效性及安全性等方面进行综述,以期为降脂治疗提供参考.