自2003年在家族性高胆固醇血症家系中鉴定出致病基因前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）以来，以PCSK9为靶点的抑制剂研发进展迅速。目前PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药物已被广泛应用于包括家族性高胆固醇血症在内的广大心血管疾病患者。近年来研究表明，PCSK9抑制剂除了血脂调控作用外，还有潜在的抗炎、抗动脉和静脉血栓形成以及增强肿瘤免疫抑制剂疗效等功能，本文就PCSK9抑制剂多效性的相关研究进展进行总结，为PCSK9抑制剂的临床应用提供新的思路。

目的:制备前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）纳米疫苗，并初步探讨树突状细胞（dendritic cells, DC 2.4）对纳米疫苗的体外吞噬效率。方法:选取PCSK9 207-223为抗原肽，牛血清白蛋白（bovine se-rum albumin, BSA）为载体蛋白，用"还原-热聚-氧化"法将BSA分子转变为BSA纳米颗粒（BSA nanoparticle, BN），PCSK9多肽链接在BN表面合成纳米疫苗（BSA-PCSK9 nanoparticle, BPN），PCSK9多肽与分子BSA直接链接合成分子疫苗（BSA-PCSK9, BP）。动态光散射测定BN、BPN粒径和电位大小，透射电子显微镜观察形貌；SDS-PAGE电泳分析抗原负载情况；检测BPN不同时间点的粒径变化反映其在生理环境下的稳定性；BPN与DC 2.4细胞共孵育24 h，增强型细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8, CCK8）检测DC2.4细胞活性，反映BPN生物相容性；流式细胞仪检测DC 2.4对纳米疫苗的吞噬情况。 结果:合成的BPN粒径为（68.2± 3.1）nm、电位为（?14.8±0.6）mV，透射电子显微镜观察显示BPN近球形；SDS-PAGE电泳结果显示BPN相对分子质量增加，证明短肽链接成功；模拟生理环境下，BPN粒径在144 h内保持稳定；增强型CCK8检测结果显示DC2.4细胞活性均大于100%；流式细胞仪检测结果显示，相比BP，DC 2.4对BPN的吞噬效率更高。结论:BPN体外稳定性及生物相容性好，易于被DC吞噬。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是心血管疾病的主要危险因素.前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)来源于肝细胞,能降解低密度脂蛋白受体,导致肝摄取的胆固醇减少、循环中的LDL-C增多.PCSK9抑制剂能够使肝细胞表面的低密度脂蛋白受体的水平升高,进而结合更多的LDL-C,从而降低血LDL-C的水平.因此,PCSK9成为防治心血管疾病、开发新型降脂药物的热门靶点.现主要对PCSK9的作用机制及其抑制剂的研发历史、作用机制、体内代谢过程以及主要临床试验结果进行总结.

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传病,常见的致病基因包括低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B(ApoB)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)和LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1),其中LDLR基因突变直接导致LDLR功能受损或缺失是最常见的基因突变类型.FH分为杂合子(HeFH)和纯合子(HoFH)两大类,其临床表型的共有特征为LDL-C水平显著升高、广泛的黄色瘤及早发、多部位、进展迅速的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD).目前FH面临的全球问题是其低诊断率和低治疗率,而中国因人口基数巨大,对FH的认知水平极低,整体医疗投入及治疗手段相对有限,故针对中国人群FH的相关研究及科学、有效的管理平台缺乏,所面临的挑战更为严峻.笔者借此撰文呼吁心血管领域的医务工作者率先跟进,为提高我国FH患者的诊治水平作出贡献.

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是人类最常见的常染色体单基因遗传疾病,常见的致病基因有低密度脂蛋白受体(LDLR)基因,载脂蛋白B(Apo B)基因,前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因和LDL受体衔接蛋白l(LDLRAP1)基因,其中LDLR基因突变直接导致LDLR功能受损或缺失,是最常见的基因突变类型[1].FH分为杂合子(heterozygous FH,HeFH)和纯合子(homozygous FH,HoFH)两大类,患者从双亲之一遗传到突变基因,从另一双亲中得到是正常基因被称为HeFH;患者从FH双亲同时遗传到突变基因被称为HoFH.除单基因突变所致外,部分FH患者可能是多基因突变的叠加效应所致[2].本文结合中国医学科学院阜外医院血脂中心多年来在FH防治领域中的临床经验,就中国人群中FH患者临床诊疗现状与体会作一概述.

前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)是参与调节低密度脂蛋白受体(LDLR)表达,通过促进溶酶体对LDLR的消化作用降低了细胞表面LDLR的密度,进而导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高.仅在开始研究10年间,PCSK9抑制剂就被全球多个药监局获批上市,2015年美国FDA批准evolocumab和alirocumab用于临床.目前研发的干预PCSK9的方式包括:单克隆抗体、小干扰(siRNA)、反义寡核苷酸、疫苗接种等.但PCSK9抑制剂的临床使用尚未普及.

在前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)之前的时代,学者们认为胆固醇稳态完全依赖于严格的细胞内调节系统.他汀类药物通过拮抗胆固醇合成过程中的关键限速酶,降低肝脏胆固醇合成,成为目前调脂治疗的基石.但在临床实践中,有部分患者对他汀类药物不耐受,此外,任一种他汀类药物剂量倍增后,LDL-C进一步降低幅度仅为6％,即使联合使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布,许多患者LDL-C水平仍然不能达标.PCSK9是前蛋白转换酶家族的第九个成员,是一组丝氨酸蛋白酶,可以使LDL受体无法逃脱溶酶体消化,从而降低细胞表面LDL受体密度,导致血浆LDL-C升高.PCSK9对细胞内和细胞外的脂蛋白代谢都有影响.有研究发现,PCSK9的缺失突变与终生低胆固醇水平有关.纯合子PCSK9功能丧失患者LDL极低,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险显著降低.应用PCSK9抑制剂2年内可降低LDL-C幅度达60％,降低心肌梗死和脑卒中风险为20％.仅在十年研究时间内,PCSK9抑制剂就被全球许多药物监管机构批准上市.2015年美国食品与药物管理局首先批准evolocumab和alirocumab用于临床.尽管PCSK9抑制剂的临床使用尚未普及,其安全性、长期有效性以及成本效益尚需要更多临床研究的证实.

糖尿病与心、脑、肾等生命器官疾病有着极为密切的联系,与心血管疾病的关系尤为密切,可以有大血管并发症,也可以有微血管并发症等.前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type9,PCSK9),位于染色体1p32,长22kb,12个外显子编码一个692-氨基酸蛋白,主要由肝脏分泌,但在其他器官中也有少量表达.PCSK9浓度与胆固醇合成呈昼夜节律同步,在健康人群中,PCSK9水平随着禁食而明显降低(在36h内下降60％),并在餐后阶段增加.激活PCSK9可以降低肝脏中低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)的表达,抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)的摄取,从而导致高胆固醇血症.据报道,中年人肥胖和2型糖尿病患者血清PCSK9水平显著升高,除此之外,PCSK9变异也被发现与空腹血糖、胰岛素抵抗和糖尿病发病率相关联.本文对PCSK9影响糖尿病大血管粥样硬化病变的研究进展进行综述.

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常染色体显性遗传性疾病,其主要病理基础是低密度脂蛋白受体、前蛋白转换酶枯草溶菌素9、载脂蛋白B和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1等基因突变.FH的发病率较高,危害性大,是早发冠心病的重要原因.

目前冠心病患者的发病率逐年增加,动脉粥样硬化是其主要危险因素,降低低密度脂蛋白胆固醇的水平成为防治动脉粥样硬化的关键方法之一.关于血脂管理,大致分为三个时代:他汀前时代、他汀时代和后他汀时代.随着血脂管理指南的更新,低密度脂蛋白胆固醇的靶目标值逐渐降低,越来越多的降脂药物可供选择,在他汀的基础上联合降脂治疗已成为动脉粥样硬化性心血管疾病患者未来的趋势.