炎性肠疾病是一种慢性胃肠道功能紊乱的炎症性疾病.泛素化是一类重要的蛋白质翻译后修饰方式.近年来关于泛素化去泛素化系统在炎性肠疾病发生和发展中的作用已成为研究热点.目前蛋白泛素化修饰调控炎性肠疾病过程所需的E3泛素连接酶中,分子生物学研究较为清楚的有环指蛋白183(RNF183)、环指蛋白20(RNF20)、Itch和锌指蛋白A20.其中RNF183可靶向核因子κB抑制蛋白α(IκBα)泛素化降解促进NF-κB活化;RNF20促进组蛋白H2 B单泛素化从而下调相关炎症因子的转录;Itch促进维甲酸核孤儿受体γt泛素化降解抑制IL-17介导的肠炎;A20以其特有的泛素化和去泛素化双重活性影响炎性肠疾病的发展.本文综述了以上分子在炎性肠疾病发生、发展和转归中的作用及调控机制.

目的 :观察软坚消瘿颗粒对肝郁脾虚型桥本甲状腺炎(H T)大鼠T reg和T h17特异性转录因子及细胞因子表达的影响,探讨软坚消瘿颗粒对HT的治疗作用及其免疫学作用机制.方法 :采用随机数字法将48只SD大鼠分为正常组(12只)和造模组(36只).采用高碘饮水联合甲状腺球蛋白皮下注射方法建立H T大鼠模型,再结合慢性束缚应激、过度疲劳、饮食失节等复合方法制备肝郁脾虚模型.造模后,造模组大鼠随机分为模型组、雷公藤组和软坚消瘿组,每组12只,连续给药8周.去除实验期间死亡大鼠和不合格标本,每组留取10只检测结果 ,观察各组大鼠一般情况;末次给药后采集大鼠腹主动脉血和甲状腺组织,采用ELISA法检测大鼠血清甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素释放激素(TRH)和超敏促甲状腺激素(TSH)水平及血清白细胞介素10(IL-10)、IL-17和IL-23水平;HE染色法检测各组大鼠甲状腺组织病理形态表现;Western blotting法检测各组大鼠甲状腺组织中Foxp3和RORγt蛋白表达水平.结果:与正常组比较,模型组、雷公藤组和软坚消瘿组大鼠血清TGAb和TPOAb水平升高(P<0.05);血清FT3、FT4和TRH水平降低(P<0.05),TSH水平升高(P<0.05);甲状腺组织中Foxp3蛋白表达水平降低(P<0.05),RORγt蛋白表达水平升高(P<0.05);血清IL-10水平降低(P<0.05),IL-17和IL-23水平升高(P<0.05).与模型组比较,雷公藤组和软坚消瘿组大鼠血清TGAb和TPOAb水平降低(P<0.05);大鼠血清FT3、FT4和TRH水平升高(P<0.05),TSH水平降低(P<0.05);甲状腺组织中Foxp3蛋白表达水平升高(P<0.05),RORγt蛋白表达水平降低(P<0.05);血清IL-10水平升高(P<0.05),IL-17和IL-23水平降低(P<0.05).与雷公藤组比较,软坚消瘿组大鼠血清TGAb和TPOAb水平降低(P<0.05);血清FT3、FT4和TRH水平升高(P<0.05),TSH水平降低(P<0.05);甲状腺组织中Foxp3蛋白表达水平升高,RORγt蛋白表达水平降低,但差异无统计学意义(P>0.05);血清IL-10水平升高(P<0.05),IL-17和IL-23水平降低(P<0.05).正常组大鼠甲状腺滤泡形态规则,结构完整,无淋巴细胞浸润;模型组大鼠甲状腺滤泡腔扩大,滤泡结构大量破坏,滤泡腔内及周围可见大量淋巴细胞浸润;雷公藤组甲状腺滤泡腔扩大,部分滤泡结构破坏,滤泡腔内及周围有少量淋巴细胞浸润,浸润程度轻于模型组;软坚消瘿组甲状腺病理形态学改变与雷公藤组类似,滤泡腔内及周围亦有少量淋巴细胞浸润.结论 :软坚消瘿颗粒可以通过调节Treg和Th17特异性转录因子Foxp3和RORγt蛋白及其相关细胞因子的表达,对肝郁脾虚型HT大鼠起治疗作用.

G蛋白偶联受体家族(GPCRs)是真核细胞膜表面最大的一类膜蛋白受体,能够被细胞外的多肽、糖类、脂类、离子、生物胺等激活,被认为参与了80％以上的细胞信号转导过程,是细胞信号转导中重要的蛋白质.GPCRs广泛参与生殖、发育、内分泌以及代谢等多种生理过程,同时与免疫性疾病、中枢神经系统疾病、糖尿病、心脏病、癌症等疾病的发生、发展密切相关.GPR50是GPCR的A家族成员,其氨基酸序列与褪黑素受体MT1和MT2有45％相同,目前仍是孤儿受体,其功能尚不明确,相关已发表的研究论文也不足百篇.任培根课题组近期的研究发现,孤儿受体GPR50在肥胖小鼠和正常小鼠的脂肪组织中表达差异显著,提示GPR50这一被认为主要在大脑中表达的GPCR在肥胖过程中可能具有潜在作用.该文将根据已有文献调研,从GPR50与褪黑素异二聚化、瘦素信号通路调节、脂质代谢调节等三方面阐述其在肥胖及相关疾病中的作用,为解析GPR50的生物学作用及其去孤儿化寻找思路.

Rev-Erbα为孤儿核激素受体超家族成员,是配体激活转录调节因子之一,由NR1D1基因编码[1].Rev-Erbα是核受体家族的一个抑制性成员,与Rev-Erbα应答元件的特定DNA序列结合,靶向调控启动子募集核受体辅加压子和组蛋白去乙酰化酶3发挥转录抑制作用[2].Rev-Erbα在中枢神经系统的海马、大脑皮层、小脑以及丘脑下部等均有表达,发挥重要作用[3～6].近些年来,研究发现Rev-Erbα介导中枢神经系统的多个过程,包括中枢生物钟节律的协调、神经炎症反应以及神经发生等等.本文对Rev-Erbα在中枢神经系统中的功能进行综述.

老龄化社会使每个置身其中的人面临着内心的拷问.年迈的父母罹患疾病,缺乏陪伴、经济贫困、无端又存在的恐惧、担心子女又对未来充满期盼,但这种期盼又随时会落空.年迈父母这种凄苦的境况使人再次反思中国传统文化"孝"的内涵,时代变迁、生活节奏加快、生活方式的变化使得生活在现代社会的人越来越难以尽"孝",老年人需要赡养,更需要爱与陪伴、需要关怀,不能让亲人带着遗憾离开,也不能给自己留下太多遗憾.

多数癫痫患者经规范化抗癫痫治疗后,症状可得到良好控制或缓解,但30％～40％患者经长期药物干预后,仍反复出现癫痫发作,进展为难治性癫痫.Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和肌阵挛-失张力癫痫均为儿童期起病的难治性癫痫,严重威胁患者的身心健康.2011年美国食品药品监督管理局批准氯巴占用于年龄≥2岁Lennox-Gastaut综合征患者癫痫发作的辅助治疗,且该药品在Dravet综合征和肌阵挛-失张力癫痫的治疗中也有一定应用.目前,氯巴占的药理作用机制尚未完全明确,可能通过与γ-氨基丁酸A受体上的苯二氮艹卓类位点相结合发挥药理作用.在体内,氯巴占和N-去甲氯巴占主要经CYP3A4、CYP2C19代谢,临床应用时需警惕与其他药物的相互作用.对于CYP2C19慢代谢患者,还应关注N-去甲氯巴占的血药浓度,并监测药物相关不良反应.为促进氯巴占在我国临床应用的进一步规范化,保障临床用药的有效性和安全性,北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟,组织相关领域专家,经多次讨论、修改,最终制定了本共识,以供临床参考.

G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors, GPCRs)是已知人类基因组中最大的一类膜蛋白受体家族,包括A类视紫红质样受体、B类分泌素受体、C类代谢型谷氨酸受体、D类真菌交配信息素受体、E类环腺苷酸受体及F类卷曲受体(Frizzled/Smoothened家族)[1-2].其中A类视紫红质样受体包含了GPCRs中大部分种类,共含有19个子类(A1～A19)719种,是目前临床上大多数药物作用的潜在靶点[3-4].在A类视紫红质样受体家族中,目前已知197种受体存在明确的配体(不包括嗅觉、视觉、味觉及犁鼻器感觉受体),但87种受体目前尚不清楚其内源性配体,被称为"孤儿(orphan)受体",其中54种孤儿受体至少有一篇文献报道了其可能的内源性配体[5].探寻并鉴定孤儿GPCRs的内源性配体的研究即为GPCRs的去孤儿化(deorphanization)[6],但由于大部分内源性配体的特性未知及相关工具药物的缺乏,相关受体的去孤儿化研究受到较大限制.目前,鉴定内源性配体的研究策略主要有受体-配体绑定分析、受体内化激活分析、β-arrestin募集分析及环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和三磷酸肌醇(inositol tri-phosphate,IP3)生成、钙离子信号通路检测等方法[6-7].

目的 探讨c-Myc抑制剂10058-F4对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠模型光感受器间维生素A类结合蛋白1-20(IRBP1-20)特异性辅助性T细胞17(Th17)细胞比例及细胞因子表达的影响.方法 取健康C57BL/6J小鼠(8～10周龄)6只,采用随机数字表法将小鼠分为正常对照组、EAU组,每组3只.EAU组小鼠腹腔内注射350 ng百日咳毒素,单后足和脊柱两侧皮下注射含150μg IRBP1-20、0.8 mg结核分枝杆菌H37RA和弗氏不完全佐剂的乳化剂以诱导EAU模型;正常对照组小鼠不给予特殊干预.免疫后13 d,行间接检眼镜检查并通过小动物视网膜成像系统可视化检测小鼠眼底炎性病灶,HE染色观察视网膜组织病理学改变,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测T细胞和眼球组织中c-Myc mRNA的表达.将EAU模型小鼠T细胞分为对照组和10058-F4组,10058-F4组T细胞加入50μmol·L-110058-F4,对照组T细胞不给予药物干预.培养6 h后,洗去药物,将两组T细胞与IRBP1-20(10 mg·L-1)及骨髓来源树突细胞共培养,同时加入20μg·L-1白细胞介素(IL)-23(Th17细胞诱导条件).采用qRT-PCR检测c-Myc、维甲酸相关核孤儿受体γt(RORγt)、IL-17A、IL-17F和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)mRNA相对表达量,ELISA检测共培养细胞上清液中IL-17含量,流式细胞仪检测共培养细胞中Th17细胞比例.结果 本研究EAU组小鼠模型建立成功.qRT-PCR检测结果显示,EAU组小鼠T细胞、眼球组织中c-Myc mRNA相对表达量分别为1.85±0.37、2.31±0.47,较正常对照组(1.01±0.02、0.99±0.05)均明显升高,差异均有统计学意义(P=0.017、0.008);10058-F4组T细胞c-Myc mRNA相对表达量为0.57±0.03,明显低于对照组(1.04±0.02),差异有统计学意义(P<0.001).ELISA检测结果显示,10058-F4组共培养细胞上清液中IL-17含量明显低于对照组,差异有统计学意义(P=0.025).流式细胞仪检测结果显示,10058-F4组共培养细胞中Th17细胞比例为(17.97±0.91)％,明显低于对照组[(22.50±0.90)％],差异有统计学意义(P=0.004).qRT-PCR检测结果显示,10058-F4组T细胞RORγt、IL-17A、IL-17F、GM-CSF mRNA相对表达量分别为0.52±0.11、0.51±0.06、0.58±0.15、0.75±0.03,明显低于对照组(1.01±0.01、1.00±0.01、1.02±0.02、1.01±0.02),差异均有统计学意义(均为P<0.05).结论 c-Myc抑制剂10058-F4可显著降低T细胞中c-Myc表达水平,抑制Th17细胞特异性转录因子RORγt表达及效应细胞因子IL-17A、IL-17F、GM-CSF的产生,负向调控IRBP1-20特异性Th17细胞免疫反应.