骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节慢性退行性疾病，是导致慢性疼痛和残疾的主要原因之一。多项研究表明OA与许多因素存在因果关联，如细胞因子、代谢性疾病、营养物质、肠道菌群和生活行为等。危险因素包括肥胖、高血脂水平和骨矿物质密度等，保护因素包括使用保钾利尿剂和醛固酮拮抗剂、叶酸和精氨酸等。这些因素主要通过参与机体的炎症反应和物质代谢过程或通过改变负重关节的生物力学从而影响OA的进展。此外，OA的慢性疼痛症状、炎性因子的表达以及非甾体类抗炎药的使用可能会增加其他疾病的患病风险，如2型糖尿病、重度抑郁症和帕金森病。孟德尔随机化是一种探索疾病与危险因素之间因果关联的新方法，该方法利用遗传变异的随机分配模拟随机对照试验，使用与危险因素相关的工具变量与疾病进行分析，从而检验两者之间的因果关联。本综述纳入OA的孟德尔随机化相关研究，分析OA与代谢性疾病、心血管疾病、骨骼肌肉系统疾病、中枢神经系统疾病、精神疾病、细胞因子、代谢组学、营养物质、肠道菌群、生活行为以及端粒长度和线粒体异质性之间的因果关联，对OA的预防和治疗具有重要意义。

目的:探讨晚期肺腺癌患者培美曲塞二钠联合铂类化疗后应用培美曲塞二钠同药维持治疗的临床疗效和不良反应。方法:回顾性分析北京怀柔医院2013年1月至2020年8月收治的经过培美曲塞二钠联合铂类方案化疗后疾病获得控制的Ⅳ期肺腺癌患者35例的临床资料，患者联合化疗结束后开始应用培美曲塞二钠维持治疗直至疾病进展。对35例患者的临床特点、治疗效果、不良反应、无进展生存时间（PFS）及总生存时间（DS）进行评价。结果:在治疗效果上，35例患者中完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）11例，稳定（SD）22例，进展（PD）2例，客观缓解率（ORR）为31.4%，疾病控制率（DCR）为94.3%，中位无进展时间（MPFS）为9.53个月，中位总生存时间（MOS）为18.21个月，1年生存率为68.6%，2年生存率为31.4%，3年生存率为11.4%。不同性别、年龄、有无吸烟、培美曲塞一线或二线治疗线数基线特征均未对PFS有影响（均 P > 0.05），基因突变阳性、接受4个及4个以上化疗周期对PFS有保护作用（均 P < 0.05）。化疗相关不良反应主要为骨髓抑制、恶心、转氨酶升高、肾脏毒性。主要不良反应为轻症反应，经对症处理后可缓解。 结论:培美曲塞二钠在晚期肺腺癌患者维持治疗中疗效突出且安全性好。该研究成果具备科学性。

目的:探讨多西他赛对进展期胃癌术后化疗疗效的影响。方法:采用倾向评分匹配及回顾性队列研究方法。收集2013年1月至2018年12月兰州大学第二医院收治的311例进展期胃癌术后化疗患者的临床病理资料；男224例，女87例；中位年龄为58岁，年龄范围为26～82岁。311例患者中，204例行FOLFOX方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)化疗，设为FOLFOX组；107例行FLOT方案(多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)化疗，设为FLOT组。观察指标：(1)倾向评分匹配情况及匹配后两组患者一般资料比较。(2)随访情况。(3)生存因素分析。(4)亚组分析。(5)不良反应情况。采用门诊、住院复查和电话相结合的方式进行随访，了解患者化疗情况、术后生存、肿瘤复发和转移情况，随访时间截至2019年2月。倾向评分匹配按1：1最近邻匹配法匹配，卡钳值设定为0.02。正态分布的计量资料以 ± s表示，组间比较采用 t检验。偏态分布的计量资料以 M(范围)表示。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用非参数秩和检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率和绘制生存曲线。采用Log-rank检验进行生存情况分析。单因素及多因素分析采用COX回归模型。亚组分析采用交互作用检验。 结果:(1)倾向评分匹配情况及匹配后两组患者一般资料比较：311例患者中，198例(FOLFOX组和FLOT组各99例)匹配成功。倾向评分匹配前FOLFOX组患者肿瘤分化程度(分化差、分化好)，CA19-9(<27 U/mL、≥27 U/mL)，CA125(<35 U/mL、≥35 U/mL)分别为109、95例，156、48例，186、18例，FLOT组上述指标分别为42、65例，93、14例，104、3例。两组患者上述指标比较，差异均有统计学意义( χ2＝5.649，4.798，4.039， P<0.05)；经倾向评分匹配后FOLFOX组患者上述指标分别为44、55例，85、14例，96、3例，FLOT组上述指标分别为42、57例，85、14例，96、3例，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义( χ2＝0.082，0.000，0.000， P>0.05)。(2)随访情况：倾向评分匹配后198例患者均获得随访，随访时间为2～69个月，中位随访时间为38个月。随访期间，92例患者无瘤生存，2例出现肿瘤复发或转移，104例死亡(103例为肿瘤相关性死亡，1例为非肿瘤相关性死亡)。FOLFOX组与FLOT组患者化疗疗程分别为(5.6±0.7)个与(5.4±0.8)个，两组患者比较，差异无统计学意义( t＝1.651， P>0.05)。FOLFOX组患者1、3、5年累计生存率分别为72.2%、31.5%、27.7%；FLOT组上述指标分别为83.2%、42.8%、38.2%。FOLFOX组与FLOT组患者中位总体生存时间分别为21个月和34个月，两组患者生存情况比较，差异有统计学意义( χ2＝4.473， P<0.05)。(3)生存因素分析：单因素分析结果显示FLOT方案、Lauren分型弥漫型、Lauren分型混合型、肿瘤分化程度好、肿瘤长径≥5 cm、CA19-9≥27 U/mL、癌胚抗原≥3.4 μg/L、T4分期、N2分期、N3分期、远端胃切除及全胃切除是影响患者术后生存的相关因素(相对危险度为0.659，1.617，1.798，0.672，1.726，1.655，1.942，2.036，2.536，4.085，1.810，2.310；95%可信区间为0.444～0.978，1.024～2.556，1.105～2.926，0.457～0.990，1.159～2.569，1.006～2.723，1.295～2.912，1.190～3.484，1.409～4.564，2.491～6.697，1.020～3.211，1.261～4.233， P<0.05)。多因素分析结果显示FLOT方案、癌胚抗原≥3.4 μg/L、N2分期、N3分期是影响患者术后生存的独立危险因素(相对危险度为0.622，1.732，2.217，4.039；95%可信区间为0.418～0.926，1.124～2.670，1.200～4.097，2.448～6.662， P<0.05)。(4)亚组分析：亚组分析结果显示性别、年龄、Lauren分型、肿瘤分化程度、肿瘤位置、肿瘤长径、肿瘤标志物、肿瘤T分期、肿瘤N分期及手术方式亚组中，FOLFOX组与FLOT组的疗效比较，差异均无统计学意义(交互 P>0.05)。(5)不良反应情况：FOLFOX组患者白细胞减少症、贫血、血小板减少、恶心、呕吐、肝肾功能受损Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率分别为11.1%(11/99)、2.0%(2/99)、3.0%(3/99)、12.1%(12/99)、4.0%(4/99)、1.0%(1/99)，FLOT组患者上述指标分别为34.3%(34/99)、1.0%(1/99)、9.1%(9/99)、24.2%(24/99)、4.0%(4/99)、0。两组患者白细胞减少症发生率、恶心发生率比较，差异均有统计学意义( χ2＝15.213，4.889， P<0.05)；两组患者血小板减少发生率比较，差异无统计学意义( χ2＝3.194， P>0.05)；两组患者其余指标比较，差异均无统计学意义( P>0.05)。两组均无患者因为不能耐受毒性反应退出化疗疗程，所有患者化疗期间行糖皮质激素、质子泵抑制剂和五羟色胺受体拮抗剂治疗，白细胞减少症患者行粒细胞刺激因子治疗。 结论:与FOLFOX方案比较，FLOT方案增加多西他赛明显延长进展期胃癌术后化疗患者的中位生存时间，但也增加了Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少症与恶心的发生率。

目的:分析培美曲塞联合顺铂治疗恶性胸腔积液的近期疗效及对血清糖类抗原199（CA199）、循环肿瘤细胞（CTC）水平的影响。方法:选择慈溪市第三人民医院医疗健康集团2017年1月至2020年1月收治的肺癌晚期合并恶性胸腔积液（MPE）患者60例为观察对象，采用随机数字表法分为顺铂组和联合组，每组30例。两组均行胸腔引流术，顺铂组胸内注射顺铂，联合组在此基础上加予培美曲塞静脉滴注。于治疗前、治疗结束后1个月采用B超检测患者胸腔积液情况，评估两组临床疗效及生活质量改善情况，检测血清癌胚抗原（CEA）、CA199、CTC水平，记录治疗期间不良反应发生情况。结果:联合组的有效率［66.67%（20/30）］、生活质量改善率［70.00%（21/30）］均明显高于顺铂组［40.00%（12/30）、43.33%（13/30）］，差异均有统计学意义（χ 2=4.286、4.344，均 P<0.05）。两组治疗后患者的血清CEA、CA199水平均明显下降（均 P<0.05）；且联合组血清CEA［（22.26±5.13）ng/mL］、血清CA199［（20.12±4.35）U/mL］下降程度大于顺铂组［（31.64±6.46）ng/mL、（28.07±5.61）U/mL］，差异均有统计学意义（ t=6.228、3.134，均 P<0.05）。与同组治疗前比较，顺铂组治疗后的血清CTC阳性率差异无统计学意义（ P>0.05），联合组明显下降，差异有统计学意义（χ 2=4.286， P<0.05），但组间差异无统计学意义（ P>0.05）。治疗期间，两组皮疹、恶心呕吐、白细胞减少、贫血不良反应发生率差异均无统计学意义（均 P>0.05）。 结论:培美曲塞联合顺铂治疗MPE的近期疗效较优，有利于缓解临床症状，提升患者生活质量，且安全性较优。

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制.方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs.利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平.采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8+T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况.通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平.采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2(methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平.将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8+T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况.利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化.建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis 肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型.造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8+T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250 μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线.结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8+T细胞的增殖.qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高.给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制.RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8(S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245 beta chain,Cybb)等也有所下调.与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制.与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制.清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠.与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著.结论·培美曲塞依赖CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长.通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果.

目的 对2018-2023年福州市分离的霍乱弧菌进行全基因组测序,预测毒力基因、耐药基因和序列位点信息,分析不同菌株间遗传关系,为防治霍乱提供依据.方法 对60株霍乱弧菌进行全基因组序列测定,运用生物信息学软件对测序数据进行质控、基因组装和预测,采用PubMLST、ResFinder、VFDB等数据库预测不同菌株的多位点序列分型、耐药基因和毒力基因情况,结合NCBI数据库,经核心基因组单核苷酸多态性(core genes Single Nucleotide Poly-morphism,cgSNP)系统发育分析和去重组分析,采取最大似然法构建系统发育树.结果 60株霍乱弧菌基于7个管家基因分型,获得16种已知序列型(sequence type,ST)和38种新分配的ST,O1群临床分离株H339为ST75,O1群食品分离株H13、H363和H381均为ST175,非O1/非O139 群霍乱弧菌(non-O1/non-O139 Vibrio cholerae,NOVC)分离株H263、H357均为ST1218,H293、H306均为ST1700,H311、H314、H316均为ST1699,其余分离株存在多样性.共预测29种耐药基因,包括喹诺酮类、叶酸通路拮抗剂类、氨基糖苷类和β-内酰胺等,大部分菌株携带喹诺酮类耐药基因.经过VFDB数据库预测,所有病原菌株均含有rtx、hlyA毒力因子,96.7%(58/60)菌株携带tlh基因,O1群分离株均携带tcp、zot、ace基因,O1群临床分离株携带ctxA基因.全基因组系统发育树进化分析将全部菌株分为20个分支,基因组高度分歧.结论 新发现38种STs.O1群食品分离株之间存在遗传相关性,O1群临床分离株与O1群食品分离株之间、O1群与NOVC菌株之间亲缘关系较远,分离菌株存在多样性.此项研究能够为食源性疾病溯源提供数据支持.

背景 H型高血压严重影响着人们的健康及生活质量,目前临床上治疗高血压主要根据患者症状和临床经验选择药物,降压效果不理想,急需探寻降压药物基因分布的多态性,为高血压患者进行个体化用药指导.目的探讨济南市社区H型高血压药物作用靶点基因多态性分布及叶酸联合维生素D的干预作用,为该地区开展高血压医防融合精准医疗提供参考依据.方法 2020 年 6 月—2022 年 6 月随机抽取山东省济南市槐荫区 20 家街道办事处社区卫生服务中心 200 例血压控制不佳的高血压患者为研究对象,治疗前首先进行 5 类常用抗高血压药物[利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、钙离子通道抑制剂(CCB)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]相关高血压个体化用药基因位点的基因多态性检测.将患者随机分为基因导向治疗组(基因组)与基因导向协同叶酸、维生素D治疗组(基因导向组),每组 100 例.基因组根据检测的高血压基因作用位点的特点调整用药;基因导向组在基因组治疗方案的基础上同时服用叶酸、维生素D.干预初始(M0)、干预 3 个月(M3)、干预 6 个月(M6)时采集患者晨间未服用降压药物情况下坐位收缩压和舒张压.记录患者患病情况、不良反应发生情况、脑卒中发生情况,进行基因测序,检测血清同型半胱氨酸(Hcy)浓度.采用Pearson相关性分析或Spearman秩相关分析探究性别、年龄、收缩压、舒张压与Hcy的相关性.结果 研究对象性别(rs=-0.463)、收缩压(r=0.181)、舒张压(r=0.188)与Hcy水平有相关性(P<0.05).5 类抗高血压药物基因作用靶点中,与药物代谢酶基因多态性位点相关的分别是CYP3A5(A6986G)、CYP2C9(c.1075A>C)、CYP2D6(c.100C>T),与药物作用靶点敏感性基因多态性位点相关的是ADRB1、ACEI(I/D)、AGTR1、NPPA.基因组A6986G:CYP3A5*1/*1(AA)、ACEI(I/D):D/D、c.100 C>T:CYP2D6*1/*1(CC)患者M3、M6 舒张压低于M0,A6986G:CYP3A5a1/a3(AG)、ADRB1 c.1165 G>C:GG、c.1075 A>C:CYP2C9*1/*3(AC)、c.1075 A>C:CYP2C9*3/*3(CC)患者M6 舒张压低于M0,A6986G:CYP3A5*3/*3(GG)、ADRB1 c.1165 G>C:CC、ACEI(I/D):I/I、c.1075 A>C:CYP2C9*1/*1(AA)、AGTR1 c.1166 A>C:AA、NPPA T2238C:TT、c.100 C>T:CYP2D6*10/*10(TT)患者M3、M6 收缩压、舒张压低于M0,ADRB1 c.1165 G>C:GC、ACEI(I/D):I/D、c.100 C>T:CYP2D6*1/*10(CT)患者M6 收缩压低于M0,M3、M6 舒张压低于M0,差异有统计学意义(P<0.05).Hcy水平组间比较结果显示,M3、M6 基因导向组Hcy水平低于基因组,差异有统计学意义(P<0.05).组内比较结果显示,基因组M6 Hcy水平低于M0,基因导向组M3、M6 Hcy水平低于M0,M6 Hcy水平低于M3,差异有统计学意义(P<0.05).收缩压、舒张压组间比较结果显示,M3、M6 基因导向组收缩压、舒张压低于基因组,差异有统计学意义(P<0.05).组内比较结果显示,基因组、基因导向组M6 收缩压、舒张压低于M0,M6 收缩压低于M3,差异有统计学意义(P<0.05).结论 社区H型高血压患者中存在高血压药物相关基因多态性的表达差异,个体化用药效果显著;叶酸联合维生素D协同治疗更能显著降低H型高血压水平.

目的 观察1例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿接受4周期大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)巩固化疗的经过,探讨在治疗儿童ALL中质子泵抑制剂(PPI)延迟HDMTX排泄的解决方案和药学监护.方法 通过监测MTX血药浓度指导亚叶酸钙解救,分析患儿使用泮托拉唑延迟HDMTX化疗排泄的情况.结果 本案例中,患儿第1周期未出现HDMTX延迟排泄,第2、3周期出现了明显的延迟排泄,并发生了相关不良反应事件(肝损害、黏膜炎).第4周期采用西咪替丁替代泮托拉唑后未发生HDMTX延迟排泄.结论 PPIs可致HDMTX延迟排泄风险增加,H2受体拮抗剂(H2RA)在降低HDMTX延迟排泄风险方面可能优于PPIs.

妊娠期用药对胎儿利弊并存.妊娠期常用药物包括:(1)血液和造血系统药物,以叶酸和铁剂为主,妊娠早期应用叶酸可减少胎儿神经管畸形及多种风险,但也可能影响胎儿骨骼形成.补充铁剂可有效降低母体贫血、新生儿低出生体重和早产风险.(2)消化和代谢系统药物,包括止吐药,抗酸药,镁、钙等矿物质,胰岛素和降糖药.维生素B6、H 1受体拮抗剂、三甲氧苯酰胺和甲氧氯普胺具有安全的止吐作用,但吩噻嗪类对胎儿具有致畸风险.(3)全身用抗感染药物,除临床多用的青霉素G、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林外,还有难以通过胎盘屏障的大环内酯类,如罗红霉素、红霉素、阿奇霉素,应慎用对胎儿有毒性的克拉霉素和螺旋霉素.(4)皮肤病用药,应首选局部用药,包括炉甘石洗剂、抗真菌药、抗生素软膏和皮质类固醇软膏,对胎儿影响较小.妊娠期用药风险防控措施包括孕期安全用药教育、加强医务人员与妊娠期患者的沟通、为孕妇提供安全用药咨询和个体化用药建议.

在过去的70年里,叶酸拮抗剂对恶性肿瘤、微生物和寄生虫的感染、慢性炎症等疾病的治疗起到了举足轻重的作用.具有更好性质和活性的新型叶酸拮抗剂的发现仍然吸引着学术界和工业界的广泛关注.蛋氨酸合成酶作为叶酸代谢的关键酶,其对维持人体内的叶酸平衡具有重要作用.如果蛋氨酸合成酶的活性受到抑制,就会从源头阻断叶酸循环杀死细胞.因此蛋氨酸合成酶可以作为潜在的抗肿瘤药物的靶点.本文对蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进行综述.