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基于放化疗敏感性相关基因的原发胶质母细胞瘤预后预测模型的构建和验证
编辑人员丨1天前
目的:筛选原发胶质母细胞瘤放化疗敏感性相关基因,基于相关基因构建原发胶质母细胞瘤患者的预后预测模型并验证。方法:回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)2019数据库(102例,试验组)和CGGA数据库(54例,验证组)中术后接受规范放化疗的原发胶质母细胞瘤患者的临床资料及转录组测序数据。在试验组中筛选长生存期亚组(≥18个月,49例)与短生存期亚组(≤9个月,22例)患者的差异基因,进一步将患者的年龄、肿瘤异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、染色体1p/19q共缺失状态、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态以及差异基因均纳入多因素Cox回归分析,筛选其中为独立预后因素的目标差异基因,取其风险比的自然对数作为各基因相应的系数,计算预后风险评分。采用单因素和多因素Cox回归分析法评估预后风险评分是否为独立预后因素;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,log-rank检验比较高风险组(预后风险评分>0分)与低风险组(预后风险评分≤0分)患者生存期的差异。通过Pearson相关性分析筛选与风险评分呈正相关的基因,并对其进行功能富集分析。 结果:试验组中,长生存期亚组与短生存期亚组患者的性别、年龄、肿瘤切除程度、 IDH突变状态、染色体1p/19q缺失状态以及 MGMT启动子甲基化状态的差异均无统计学意义(均 P>0.05)。长生存期亚组与短生存期亚组比较,9个基因表达量显著升高(均 P<0.05),28个基因表达量显著降低(均 P<0.05)。采用多因素Cox回归分析法筛选出4个目标差异基因,分别为 AKR1 C1( HR=0.910,95% CI:0.850~0.974, P=0.006)、 CPZ( HR=0.947,95% CI:0.898~0.999, P=0.044)、 HIST1 H3 H( HR=1.299,95% CI:1.025~1.647, P=0.031)以及 TBX5( HR=1.104,95% CI:1.034~1.179, P=0.003),其对应的预测模型中的系数分别为-0.0947、-0.0547、0.2624、0.0994。试验组和验证组中,预后风险评分(高风险)均为预后的独立危险因素(试验组中, HR=2.407,95% CI:1.470~3.939, P<0.001;验证组中, HR=2.054,95% CI:1.101~3.830, P=0.024)。试验组和验证组中,高风险亚组(分别为51、22例)患者的总生存期均比低风险亚组(分别为51例、32例)短,差异均有统计学意义(均 P<0.05)。功能富集分析结果显示,在试验组与验证组中,与预后风险评分正相关的基因更多地富集在细胞增殖、基因表观遗传学调控、DNA修复及核因子κB信号通路的激活等生物学功能上。 结论:基于放化疗敏感性相关基因 AKR1 C1、 CPZ、 HIST1 H3 H以及 TBX5构建的预后预测模型或可用于预测原发胶质母细胞瘤患者的预后。
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编辑人员丨1天前
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背根神经节感觉神经元P2X受体信号与间质性膀胱炎的相关性
编辑人员丨1天前
目的:探讨间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)模型小鼠的膀胱外周感觉神经元的兴奋性和P2X受体介导的嘌呤能信号传导的变化。方法:雄性C57小鼠50只,2月龄,体质量16~20 g。通过在膀胱壁上注射逆行示踪荧光染料3′-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐(DiI),标记腰骶(LS:L 6~S 2)和胸腰(TL:T 13~L 2)背根神经节中的膀胱感觉神经元。两周后,在第1、3和5天腹腔注射环磷酰胺(CYP,80 mg/kg,1次/48 h)建立间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)小鼠模型(CYP组, n=25),对照组( n=25)小鼠腹腔注射等量生理盐水。第6天取小鼠膀胱组织,使用苏木精-伊红(HE)染色法评估膀胱组织病理学改变,髓过氧化物酶(MPO)测试评估组织炎症水平,并使用全细胞膜片钳记录LS和TL背根神经节中的DiI阳性膀胱感觉神经元的兴奋性和三磷酸腺苷(ATP)诱导的P2X受体电流。 结果:与对照组相比,80 mg/kg CYP未诱发显著组织学改变或影响MPO水平,但提高了LS和TL膀胱感觉神经元的兴奋性:CYP组和对照组LS神经元基强度分别为(119±9)、(144±8)pA,TL神经元基强度分别为(123±10)、(162±17)pA;相比于对照组,CYP组LS和TL神经元基强度均显著降低,差异均有统计学意义( t=2.025、2.047,均 P<0.05)。给予P2X受体激动剂ATP灌流后,CYP组的LS膀胱感觉神经元的P2X受体电流类型发生了显著变化:CYP组LS神经元的P2X2受体介导持续性电流比例为39.3%,显著高于对照组的9.5%;P2X2/3受体介导的慢脱敏电流比例为60.7%,显著低于对照组的90.5%,差异有统计学意义( P=0.025),提示CYP组小鼠LS神经元中的P2X2受体功能上调;TL膀胱感觉神经元的P2X受体电流类型(主要为P2X2/3受体介导的慢脱敏电流和P2X3受体介导的快脱敏电流)占比无明显变化。 结论:IC/BPS模型小鼠的膀胱神经元兴奋性升高,并且LS神经元的P2X受体电流成分出现变化,提示膀胱神经元的兴奋性升高和P2X受体的功能上调早于器质性病理改变,感觉神经元嘌呤能信号传导变化可能是IC/BPS的重要病理机制。
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编辑人员丨1天前
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激活AMPK/SIRT1通路在改善认知功能障碍中的作用
编辑人员丨1天前
认知功能障碍与神经细胞凋亡、自噬、氧化应激及神经炎症等多方面有着密切的联系。在许多临床疾病或刺激因素的作用下,患者会出现认知功能的改变,包括记忆、语言、执行和计算等方面能力下降,这给患者生活和家庭都带来很多不便,因此研究各种方法改善患者认知功能障碍十分重要。文章回顾了腺嘌呤核糖核苷酸(adenosine monophosphate, AMP)活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和沉默信息调节因子1 (sirtuin 1, SIRT1)这两种细胞代谢关键分子,并概括总结了AMPK/SIRT1信号转导通路主要通过拮抗氧化应激、激活细胞自噬和抑制神经炎症三个方面来降低认知功能损害。AMPK/SIRT1信号通路的神经保护作用将为更多认知功能障碍相关疾病的治疗提供可能。
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编辑人员丨1天前
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烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2抑制剂通过影响微小RNA-155/白细胞介素-10保护脊髓损伤大鼠
编辑人员丨1天前
目的:探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂对脊髓损伤大鼠的保护作用及其机制。方法:将购自北京中国科学院的SD大鼠随机分为假手术组、对照组和观察组,观察组和对照组大鼠均接受脊髓采用脊髓打击器损伤脊髓,观察组大鼠采用NOX2抑制剂(gp91ds-tat)处理,术后检测各组大鼠肢体运动功能,5周后取脊髓组织,检测其中NOX2、炎性因子及微小RNA(miRNA,miR)-155含量和小胶质细胞/巨噬细胞浸润情况,组间比较采用方差检验和 t检验。 结果:在术后第2~5周,与对照组脊髓损伤运动功能(BBB)评分比较(5.54±1.10、6.24±1.96、9.56±1.02、10.58±1.77),观察组的BBB评分均显著升高(12.12±1.98、15.14±2.25、16.77±2.14、17.05±1.87),差异有统计学意义( t=8.941, 9.252, 9.115, 7.035, P<0.05)。观察组大鼠脊髓组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、NOX2相对表达量显著少于对照组( t=9.024、11.247、12.846、13.237, P<0.05),白介素-10(IL-10)、精氨酸酶1(Arg1)、类几丁质酶3样分子3(Ym1)相对表达量显著多于对照组( t=13.294、8.356、15.389, P<0.05)。观察组脊柱组织中miR-155含量均显著高于对照组( t=7.363, P<0.05)。而观察组大鼠在损伤处和未损伤处M1、M2型细胞比例与假手术组差异均无统计学意义( F=1.035, P>0.05)。 结论:NOX2抑制剂可以通过调节miR-155/IL-10信号通路调节炎性反应保护受损脊髓。
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编辑人员丨1天前
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非编码RNA N6-甲基腺苷修饰在糖尿病及其并发症中的作用
编辑人员丨1天前
非编码RNA(ncRNA)作为糖尿病表观遗传学的一种常见形式,在糖尿病的发生发展中扮演着重要角色。N6-甲基腺苷(m6A)是腺嘌呤(A)第6位氮原子被甲基转移酶催化形成的一种RNA甲基化修饰。m6A是已知最丰富的ncRNA修饰方式,可调控靶标RNA代谢的大多数过程,包括RNA的成熟、剪接、翻译和RNA稳定性等,从而调节下游信号通路并改变细胞生理功能。现有研究表明,ncRNA m6A修饰中在糖尿病等多种疾病中发挥重要作用。该文总结了ncRNA m6A修饰在糖尿病及其并发症中的作用,并展望未来ncRNA m6A修饰在糖尿病发生发展中的研究方向,为科学研究提供参考。
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编辑人员丨1天前
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嘌呤能受体3通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路参与大鼠三叉神经痛的维持
编辑人员丨1天前
目的:探讨嘌呤能受体3(P2X3R)通过p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/核因子-κB(NF-κB)信号通路对三叉神经痛(TN)大鼠炎性反应的影响及其机制。方法:采用随机数字表法将SD大鼠分为4组,假手术组(S组)、三叉神经痛组(TN组)、三叉神经痛+生理盐水组(TN+NS组)和三叉神经痛+P2X3R特异性拮抗剂A-317491组(TN+A-317491组),每组12只。采用三叉神经眶下支慢性缩窄术制备TN模型。TN+A-317491组大鼠于造模后3、7、10和14 d时,腹腔注射A-317491(0.5 mg/kg);TN+NS组大鼠造模后腹腔注射等剂量生理盐水。于造模前1 d、造模后3、7、10、14和28 d(T0~5)时测定面部机械痛阈(MWT)。造模28 d后,处死大鼠取三叉神经组织,蛋白质印迹法(Western blot)检测P2X3R、p38MAPK、p-p38MAPK、p-NF-κB p65的表达;酶联免疫吸附(ELISA)法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β和IL-6的含量;苏木精-伊红(HE)染色观察三叉神经组织病理变化。组间差异比较采用 t检验和单因素方差分析。 结果:TN组T1~5时MWT低于S组,T2~5时MWT低于TN+A-317491组。TN组P2X3R、p-p38MAPK、p-NF-κB p65表达高于S组和TN+A-317491组(0.68±0.05比0.42±0.03、0.44±0.05, F=62.838, P<0.05;0.84±0.01比0.48±0.05、0.49±0.06, F=165.036, P<0.05;0.88±0.03比0.53±0.05、0.56±0.09, F=56.481, P<0.05)。TN组TNF-α、IL-1β、IL-6含量高于S组和TN+A-317491组[(33.78±1.89) pg/ml比(15.20±1.33)、(22.02±2.30) pg/ml, F=44.956, P<0.05;(41.92±3.03) pg/ml比(21.82±1.95)、(30.71±3.58) pg/ml, F=81.745, P<0.05;(32.62±1.52) pg/ml比(17.63±1.27)、(23.50±1.83) pg/ml, F=65.971, P<0.05]。TN组和TN+NS组三叉神经组织病理学损伤重于S组,TN+A-317491组病理学损伤轻于TN组和TN+NS组。 结论:P2X3R参与大鼠TN的维持,可能与激活p38MAPK/NF-κB信号通路后,炎性反应增加有关。
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编辑人员丨1天前
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137Cs γ射线全身照射对小鼠骨髓细胞中circRNA m 6A修饰谱的影响
编辑人员丨1天前
目的:研究电离辐射对小鼠骨髓细胞中环状RNA(circular RNA,circRNA)的N 6-甲基腺嘌呤(N 6-methyladenine,m 6A)修饰谱的影响,为揭示RNA表观遗传修饰与放射性造血系统损伤之间的关系提供科学依据。 方法:将24只C57BL/6 J小鼠按随机数表法分为健康对照组和照射组,每组12只。照射组用4 Gy 137Cs γ射线对小鼠进行全身照射。照后将两组小鼠脱颈处死,收集股骨中的骨髓细胞。提取总RNA,通过m 6A RNA免疫沉淀-高通量测序(MeRIP-Seq)技术和生物信息学分析方法,探究小鼠受照后骨髓细胞中circRNA m 6A修饰谱的变化。运用MeRIP-qPCR实验对变化显著的m 6A修饰位点进行验证。 结果:健康对照组和照射组中各鉴定出325和455个(其中两组共有178个,健康对照组特有147个,照射组特有277个)circRNA的m 6A修饰位点。健康对照组和照射组中各鉴定出1 275和1 017个(其中两组共有767个,健康对照组特有508个,照射组特有250个)发生m 6A修饰circRNA的来源基因。与健康对照组相比,照射组中有414个m 6A位点的富集倍数显著上调,178个m 6A位点的富集倍数显著下调,差异具有统计学意义( P < 10 -10;倍数筛选阈值> 5)。基因本体论(GO)分析显示,电离辐射后小鼠骨髓细胞中m 6A修饰水平显著改变的circRNA来源基因涉及染色质相关调控、纤毛转换纤维和多聚(A)特异性核糖核酸酶活性等多种功能。京都基因与基因组百科数据库(KEGG)分析显示,电离辐射后小鼠骨髓细胞中m 6A修饰水平显著改变的circRNA来源基因涉及血小板激活、Fc γ R-介导的吞噬作用和B细胞受体信号通路等多种通路。 结论:电离辐射可引起小鼠骨髓细胞中circRNA的m 6A修饰谱的迅速改变,差异甲基化的circRNA的来源基因涉及多种造血系统放射生物学相关的功能通路。该研究为从表观遗传水平揭示造血系统辐射损伤的分子机制奠定基础。
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编辑人员丨1天前
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PRPS1基因及其突变与相关临床综合征的研究进展
编辑人员丨1天前
PRPS1基因编码的磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)1是参与核酸合成的第一限速酶,其对细胞功能,特别是嘌呤、嘧啶相关的合成、代谢等有重要影响。当PRPS1基因突变引起PRS1晶体结构改变时,其编码的PRS1活性也将发生改变,进而不仅会导致嘌呤和嘧啶代谢紊乱,还会引起细胞能量代谢紊乱。此外,遗传性PRPS1基因突变会引起高耗能组织器官的功能异常,出现一系列的临床综合征。在肿瘤患者中也存在体细胞的PRPS1基因突变,可引起肿瘤耐药复发。总之,PRS1在能量代谢、细胞信号转导及核酸合成等方面发挥关键作用,对维持人体正常生理活动具有重要意义。笔者拟就PRPS1基因编码的PRS1在人体的生理功能和晶体结构、PRPS1基因及其突变对细胞代谢的调节及PRPS1基因突变相关临床综合征等方面进行综述。
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编辑人员丨1天前
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TLR9通路激活对原代肾小管上皮细胞转录组的影响
编辑人员丨1天前
目的:探讨Toll样受体9(TLR9)信号通路激活对肾小管细胞转录组的影响。方法:提取并培养小鼠原代肾小管上皮细胞,在细胞融合度达80%时分为两组,分别加入10 μL磷酸盐缓冲液(PBS,PBS对照组)和终浓度为5 μmol/L的TLR9激活剂胞嘧啶-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸(CpG-ODN,CpG-ODN处理组)。提取细胞RNA后在Illumina平台进行测序,使用差异基因分析软件DEGseq分析两组细胞中基因的差异表达情况,通过Goatools和KOBAS在线软件分析差异基因所参与的信号通路,应用Homer软件预测转录因子。结果:与PBS对照组相比,CpG-ODN处理后有584个显著的差异表达基因,其中102个基因表达上调,482个表达下调。差异表达基因富集最显著的基因本体(GO)为β-干扰素响应、病毒响应或防御等炎症反应相关条目;京都基因与基因组百科全书数据库(KEGG)信号通路富集结果显示,富集系数最显著的信号通路包括2'-5'-寡腺苷酸合成酶活性、核糖核酸酶活性的调节、病毒生命周期的负调控、β-干扰素响应和对原生动物的防御反应等。转录因子预测结果显示,干扰素调节因子3(IRF3)是差异基因启动子序列上富集最显著的转录因子;IRF3是TLR9下游表达差异最显著的转录因子,转录因子21(TCF21)、锌指蛋白135(ZNF135)和阳性调节域4(PRDM4)等转录因子可能是TLR9信号通路的新候选靶标。结论:CpG-ODN激活TLR9信号通路,原代肾小管上皮细胞能直接响应CpG-ODN的刺激并发生转录组学变化,为进一步探究TLR9信号通路在脓毒症相关性急性肾损伤中的分子机制研究提供了基础。
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编辑人员丨1天前
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基于G蛋白偶联信号通路探讨针灸联合沙疗对膝骨关节炎家兔骨生物力学及免疫功能的作用机制
编辑人员丨1天前
目的:基于G蛋白偶联信号探讨针灸联合沙疗对膝骨关节炎家兔骨生物力学及免疫功能的作用机制。方法:将35只家兔按随机数字表法分为正常组、模型组、沙疗组、针灸组、联合组,每组7只。除正常组外,其余各组制备膝骨关节炎模型。造模12 h后,沙疗组和联合组进行沙疗干预,针灸组及联合组进行针灸干预,正常组、模型组仅正常自由活动。干预28 d后,采用ELISA法检测血清IgG、IgM、IgA水平及IL-1β、TNF-α水平;采用美国Instron通用材料实验机上测量股骨的生物力学性能;HE染色观察各组家兔软骨组织病理变化;Western blot法检测各组家兔软骨组织中鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(Gαs)、抑制性G蛋白(Gi)、cAMP蛋白表达。结果:与模型组比较,沙疗组、针灸组、联合组家兔血清IgG、IgM、IgA水平升高( P<0.05);IL-1β、TNF-α水平降低( P<0.05);最大载荷、破断载荷、结构刚度、能力吸收升高( P<0.05);软骨组织中Gαs、cAMP蛋白表达升高( P<0.05)、Gi蛋白表达降低( P<0.05)。 结论:针灸联合沙疗干预可有效改善膝骨关节炎模型兔骨强度,减少炎症反应,平衡G蛋白表达,改善免疫球蛋白失衡。
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编辑人员丨1天前
