趋化因子CXC配体12（CXCL12）-趋化因子CXC受体4（CXCR4）信号轴参与调控肝损伤修复和肝纤维化的发生与发展。急慢性肝损伤时，CXCL12表达上调，募集CXCR4阳性免疫细胞向肝脏迁移。CXCL12-CXCR4通路通过促进肝星状细胞的活化和增殖参与肝纤维化的发生。CXCR4小分子抑制剂的出现使该受体成为抗纤维化治疗的一个有吸引力的靶点。目前，CXCR4已经被尝试用于多种脏器纤维化包括肺纤维化、慢性胰腺炎等抗纤维化治疗的靶点。但是部分研究显示单纯阻断CXCL12/CXCR4轴并不能改善肝纤维化，甚至加重肝损伤。近年来随着CXCR12另一受体CXCR7的发现和认识，CXCR4促纤维化通路和CXCR7促再生通路在肝再生和肝纤维化中的相互制衡作用得以阐释。充分认识CXCL12-CXCR4/CXCR7通路在肝病中的调控机制，并据此开展靶向治疗研究，实现CXCR4和CXCR7的再平衡，有望成为肝纤维化治疗的新策略。

血管内皮祖细胞的动员和募集在很大程度上受基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factors-1，SDF-1)、CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)和α4-整合素(α4-integrin)信号通路的调控，这两种信号通路均依赖c-kit活性，并对于血管内皮祖细胞在缺血区域的驻留起到非常关键的作用。目前，大多数临床试验是通过注射粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)动员细胞，而G-CSF同时激活了细胞外蛋白酶，破坏细胞外表面粘附分子(α4-整合素及CXCR4等)，抑制了血管内皮祖细胞在缺血组织的驻留，靶向血管内皮祖细胞治疗尚不能达到前期研究中的疗效。AMD3100通过阻断SDF-1/CXCR4的结合，与G-CSF联用能够改善机体的应答能力。在缺血区域提高SDF-1的表达水平可提高血管内皮祖细胞募集的能力，从而改善干细胞治疗效果。

目的:探讨基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)/CXC型趋化因子受体4(CXCR4)在人体颅内动脉瘤(IA)壁中的表达与分布，以及血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化。方法:纳入2018年1月至2019年6月长海医院神经外科接受开颅夹闭治疗的IA患者。在12例IA(未破裂和破裂IA各6例)和6例颞浅动脉(STA)组织中，利用高通量测序检测SDF-1α和CXCR4的表达；利用免疫组织化学观察VSMCs表型转化及血管重构；利用CFD软件对IA进行壁面切应力(WSS)对比。应用SPSS 21.0统计软件分析，组间比较采用 t检验。 结果:苏木精-伊红(HE)及免疫组织化学显示与STA比较，动脉瘤壁内VSMCs异常增殖、排列紊乱、细胞解离变性、间隙变大等；瘤壁内VSMCs中SDF-1α、CXCR4及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达均增多，而α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达减少(0.050±0.014比0.017±0.006、0.045±0.010比0.012±0.004、0.040±0.009比0.006±0.004、0.037±0.006比0.060±0.011， t＝3.590、5.360、6.112、-3.324， P<0.05)。高通量测序发现，动脉瘤中SDF-1α、CXCR4和MMP-2表达高于STA[1 723.34±837.69比863.99±444.96、1 348.53±1 013.31比123.93±33.07、2 172.38±944.46比1 187.50±431.23，表达差异倍数变化( FC)＝1.995、10.881、1.829， P<0.05]，α-SMA表达降低(19 430.64±10 833.29比69 054.70±16 140.74， FC＝0.281， P<0.01)；破裂IA中SDF-1α、CXCR4和MMP-2表达高于未破裂IA(2 321.50±259.83比1 125.18±785.85、1 998.29±970.94比698.77±550.43、3 012.64±291.15比1 332.12±427.99， FC＝2.063、2.860、2.262， P<0.05)，α-SMA表达差异无统计学意义(25 597.72±4 241.84比13262.55±12 203.28， FC＝1.930， P>0.05)。破裂IA大部分伴有较低的WSS，未破裂IA大部分伴有较高的WSS。 结论:人颅内动脉瘤壁的VSMCs中SDF-1α/CXCR4信号通路激活，VSMCs发生表型转化，血管重构明显。较低的WSS可能通过瘤壁内的炎性反应与IA破裂密切相关。

目的 探究吴茱萸碱通过调节基质细胞衍生因子1 α(SDF-1α)/CXC趋化因子受体4(CXCR4)信号通路对颅内动脉瘤(IA)血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和凋亡的作用.方法 24只小鼠随机分为对照组和IA组,每组12只.IA组通过定位手术注射弹性蛋白酶制造IA模型小鼠,然后通过HE染色观察动脉组织变化.随后将小鼠主动脉血管平滑肌细胞(MOVAS)先用MTT法检测吴茱萸碱浓度对细胞的活性影响,然后将MOVAS分为ctrl组、Model组(H2O2诱导损伤组)、低浓度吴茱萸碱组(0.50 μmol/L)、高浓度吴茱萸碱组(1.00 μmol/L)、高浓度吴茱萸碱+CTCE-0214组(1.00 μmol/L吴茱萸碱+10 mg/kg SDF-1α/CXCR4激活剂).CCK-8试剂盒检测细胞活性;流式细胞术检测细胞凋亡;Western blot检测SDF-1α、CXCR4、BAX、增殖细胞核抗原(PCNA)、平滑肌22α(SM22α)和平滑肌α肌动蛋白(α-SMA)的蛋白表达.结果 与对照组正常动脉组织比较,IA组的IA组织出现明显的病理变化,损伤严重.在MOVAS细胞实验中,与ctrl组比较,Model组的细胞凋亡率、SDF-1 α、CXCR4、BAX蛋白表达增加,而细胞存活率、PCNA、SM22α、α-SMA含量降低(P＜0.05).与Model组比较,低浓度吴茱萸碱组、高浓度吴茱萸碱组的细胞凋亡率、SDF-1α、CXCR4、BAX蛋白表达降低,而细胞存活率、PCNA、SM22α、α-SMA含量升高(P＜0.05);与高浓度吴茱萸碱组比较,高浓度吴茱萸碱+CTCE-0214组细胞凋亡率、SDF-1α、CXCR4、BAX蛋白表达升高,而细胞存活率、PCNA、SM22α、α-SMA含量降低(P＜0.05).结论 吴茱萸碱可能通过抑制SDF-1α/CXCR4信号通路进而抑制颅内动脉瘤血管平滑肌细胞的凋亡,促进其增殖.

目的 探究舒芬太尼调节基质细胞衍生因子-1/CXC型趋化因子受体4(SDF-1/CXCR4)轴对急性脑梗死(ACI)大鼠的神经保护作用.方法 将SD大鼠分为空白组、ACI组、舒芬太尼低剂量组(10 ng·kg-1)、舒芬太尼高剂量组(30 ng·kg-1)、丁苯酞组(30 mg·kg-1)、AMD3100(SDF-1/CXCR4通路拮抗剂)组(2.5 mg·kg-1)、舒芬太尼高剂量+AMD3100组(30 ng·kg-1舒芬太尼+2.5 mg·kg-1 AMD3100),每组15只.除空白组外,其余各组大鼠采用中动脉闭塞(MCAO)法复制ACI大鼠模型.建模成功后次日给予相应药物处理,每天1次,持续7d,空白组、ACI组给予等体积生理盐水.改良神经功能缺损评分测定大鼠神经功能缺损情况;TCC染色测定大鼠脑梗死面积;苏木精-伊红染色观察大鼠海马组织病理变化;TUNEL染色检测大鼠神经元凋亡;Western blot法测定大鼠海马组织SDF-1、CXCR4及凋亡蛋白表达水平.结果 与对照组比较,ACI组大鼠脑组织神经功能缺损评分、脑梗死体积百分数、神经元凋亡率及B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、相关X蛋白(Bax)表达升高,Bcl-2、SDF-1、CXCR4蛋白表达降低,海马组织细胞间隙增大,细胞核破裂且细胞排列紊乱(P＜0.05).与ACI组比较,舒芬太尼低剂量组、舒芬太尼高剂量组、丁苯酞组大鼠脑组织神经功能缺损评分、脑梗死体积百分数、神经元凋亡率及Bax表达降低,Bcl-2、SDF-1、CXCR4蛋白表达升高,海马组织病理损伤有所改善,AMD3100组对应指标变化趋势与上述相反(P＜0.05);且AMD3100减弱了高剂量舒芬太尼对ACI大鼠的神经保护作用.结论 舒芬太尼可能通过激活SDF-1/CXCR4通路对ACI大鼠产生神经保护作用.

目的·探讨甲基莲心碱(neferine,Nef)对糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)大鼠肾组织的作用及其相关机制.方法·采用高脂饲料喂食联合腹腔注射链脲佐菌素的方法构建DN模型大鼠,并将造模成功的大鼠随机分为DN组、Nef(低、中、高)剂量组、Nef高剂量+通路拮抗剂(AMD3100)组,每组10只.同时,选10只普通大鼠作为正常组.检测 6组大鼠的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、24 h尿蛋白、血清糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平及肾指数.分别采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色、马松(Masson)染色观察 6 组大鼠的肾组织的病理变化.采用硫代巴比妥酸(thiobarbituric acid,TBA)法检测肾组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,分别采用水溶性四氮唑(water soluble tetrazolium,WST-1)法、钼酸铵法检测肾组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)的活性.分别采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和蛋白质印迹法(Western blotting)检测肾组织中基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)、CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)的mRNA以及蛋白表达.采用高糖(30 mmol/L葡萄糖)诱导大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E,以建立DN细胞模型.将该细胞分为对照组、高糖(HG)组、HG+Nef(低、中、高)剂量组(即HG+Nef-L、M、H组)、HG+Nef-H+ AMD3100组.分别采用WST-1法、钼酸铵法检测模型细胞中SOD、CAT活性,采用TBA法检测MDA含量,分别采用qPCR、Western blotting检测SDF-1、CXCR4的mRNA及蛋白表达,采用CCK-8法、流式细胞术检测细胞活力和凋亡率.结果·与DN组比较,Nef(低、中、高)剂量组和Nef高剂量+AMD3100组大鼠的FBG、24 h尿蛋白、HbA1c、Scr、BUN水平以及肾指数、MDA水平均较低,SDF-1、CXCR4的mRNA和蛋白表达以及SOD、CAT活性均较高(均P<0.05),肾组织病理损伤、纤维化程度有所减轻,且均呈剂量依赖性;AMD3100能减弱高剂量Nef对DN大鼠的肾保护作用.与HG组比较,HG+Nef-L、M、H组NRK-52E细胞的活力,SOD、CAT活性,SDF-1、CXCR4的mRNA和蛋白表达均较高,MDA含量及凋亡率均较低(均P<0.05);AMD3100可逆转Nef-H对NRK-52E细胞损伤的保护作用.结论·Nef可能通过激活SDF-1/CXCR4信号通路来控制DN大鼠的血糖水平并提高其抗氧化能力,从而发挥肾保护作用.

背景:运动训练是多种心脏疾病的重要非药物康复手段,同时亦能够增强心脏对不良应激源(如心肌缺血)的耐受能力,即运动预处理.粒细胞集落刺激因子可有效动员干细胞归巢和分化并促进损伤心肌修复.然而两者联合作用的效果尚未明确.目的:探讨补充粒细胞集落刺激因子联合高强度间歇运动预处理对急性心肌梗死大鼠心脏重塑的影响并探讨其可能机制.方法:58只雄性Wistar大鼠按照随机数字表法分为假手术组(n=10)、模型组(n=12)、药物组(n=12)、运动组(n=12)和联合治疗组(n=12).冠状动脉结扎法制作心肌梗死大鼠模型.运动组和联合治疗组在造模前利用电动跑台进行8周高强度间歇运动预处理,药物组和联合治疗组在造模后3 h连续5 d皮下注射人重组粒细胞集落刺激因子[10 μg/(kg·d)].给药8周后,利用超声心动术检测心脏结构与功能,取心脏进行TTC染色和Masson染色检测心肌梗死面积和胶原容积分数,免疫荧光法检测血管密度和细胞凋亡率,实时荧光定量PCR检测胚胎基因(脑钠肽、β-肌球蛋白重链)和心肌收缩调控因子(α-肌球蛋白重链、肌浆网Ca2+-ATP酶)mRNA表达,Western blot法检测心脏基质细胞衍生因子1、CXC趋化因子受体蛋白4、JAK2、STAT3、Bcl-2、Bax和Cleaved-caspase-3蛋白表达.结果与结论:①与假手术组比较,模型组心肌梗死面积、胶原容积分数、细胞凋亡率增加(P<0.05);血管密度、左心室缩短分数、左心室射血分数下降(P<0.05);脑钠肽和β-肌球蛋白重链mRNA升高(P<0.05);α-肌球蛋白重链和肌浆网Ca2+-ATP酶mRNA以及α-肌球蛋白重链/β-肌球蛋白重链比值下降(P<0.05);基质细胞衍生因子1、CXC趋化因子受体蛋白4、Bax、Cleaved-caspase-3蛋白表达升高(P<0.05),p-JAK2、p-STAT3、Bcl-2蛋白表达下降(P<0.05);②与模型组比较,药物组和运动组上述指标显著改善(P<0.05);与药物组和运动组比较,联合治疗组上述指标进一步改善(P<0.05);③结果表明:单独补充粒细胞集落刺激因子或高强度间歇运动预处理均能够改善急性心肌梗死大鼠心脏重塑,两者联合治疗的效果更佳,其机制可能与诱导干细胞归巢以及激活JAK2/STAT3信号通路抑制心肌细胞凋亡有关.

目的:观察电针对缺血性脑卒中模型大鼠miR-381、富含亮氨酸重复序列C4蛋白(LRRC4)及其下游基质细胞衍生因子1(SDF-1)/趋化因子受体4(CXCR4)信号通路的影响,探讨电针改善缺血性脑卒中神经损伤的作用机制.方法:从50只雄性SPF级SD大鼠中随机选取10只作为假手术组,剩余大鼠制备大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,将造模成功的30只大鼠随机分为模型组、电针组和激动剂组,每组10只.电针组大鼠于"百会""大椎"行电针干预,选用疏密波,频率2 Hz/10 Hz,电流强度1 mA,每次30 min,每日1次,共干预14 d.激动剂组大鼠于侧脑室注射miR-381激动剂,每次10 μL,7 d 1次,注射2次.干预后,观察各组大鼠ZeaLonga神经功能缺损评分;HE染色法观察各组大鼠缺血侧脑组织形态;ELISA法测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和神经生长因子(NGF)含量;Western blot法检测缺血侧脑组织LRRC4、SDF-1、CXCR4、细胞外信号调节激酶1(ERK1)蛋白表达;实时荧光定量PCR法检测缺血侧脑组织miR-381及LRRC4、SDF-1、CXCR4、ERK1 mRNA表达.结果:干预后,模型组大鼠脑组织细胞排列紊乱、数量减少,可见大量空泡,间质水肿明显;电针组和激动剂组大鼠脑组织细胞上述病理变化减轻.与假手术组比较,模型组大鼠ZeaLonga神经功能缺损评分及血清TNF-α、IL-6含量升高(P<0.01),血清NGF含量降低(P<0.01);缺血侧脑组织SDF-1、CXCR4、ERK1蛋白表达降低(P<0.01),LRRC4蛋白表达升高(P<0.01);缺血侧脑组织miR-381及SDF-1、CXCR4、ERK1 mRNA表达降低(P<0.01),LRRC4 mRNA表达升高(P<0.01).与模型组比较,电针组、激动剂组大鼠ZeaLonga神经功能缺损评分及血清TNF-α、IL-6含量降低(P<0.05,P<0.01),血清NGF含量升高(P<0.05,P<0.01);缺血侧脑组织SDF-1、CXCR4、ERK1蛋白表达升高(P<0.01),LRRC4蛋白表达降低(P<0.01);缺血侧脑组织miR-381及SDF-1、CXCR4、ERK1 mRNA表达升高(P<0.05,P<0.01),LRRC4 mRNA表达降低(P<0.01).结论:电针"百会""大椎"可通过上调miR-381靶向抑制LRRC4表达,进而激活SDF-1/CXCR4信号通路,对缺血性脑卒中后神经损伤修复起到一定的促进作用.

[目的]探究白藜芦醇(RES)对颞下颌关节骨关节炎(TMJOA)大鼠软骨细胞凋亡的影响及在该过程中对基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/CXC趋化因子受体 4(CXCR4)轴的调节机制.[方法]将 36 只Wistar雄性大鼠随机分为对照组、模型组、CXCR4 抑制剂组(AMD3100 组)、RES低剂量组、RES高剂量组、RES高剂量+重组SDF-1 组(RES高+SDF-1 组),每组6 只.苏木精-伊红(HE)和番红O-固绿染色观察软骨组织病理学变化;分离培养软骨细胞;流式细胞术检测细胞凋亡;酶联免疫吸附法(ELISA)检测细胞中一氧化氮合酶(iNOS)、一氧化氮(NO)、细胞色素C(Cyt C)水平;蛋白免疫印迹分析(Western Blot)检测软骨细胞中caspase-9、Bcl-2、Bax、SDF-1、CXCR4 蛋白表达.[结果]与对照组比较,模型组软骨组织结构层次紊乱,细胞数量减少,软骨着色明显减退,损伤评分、细胞凋亡率、iNOS、NO、Cyt C的水平及caspase-9、Bax、SDF-1、CXCR4 蛋白表达升高,Bcl-2 蛋白表达降低(P<0.05);与模型组比较,AMD3100 组和RES低、高剂量组软骨组织结构层次逐渐明显,细胞数量增多,软骨着色增加,损伤评分、细胞凋亡率、iNOS、NO、Cyt C的水平及caspase-9、Bax、SDF-1、CXCR4 蛋白表达降低,Bcl-2 蛋白表达升高(P<0.05);进一步加入重组蛋白SDF-1 发现,SDF-1 表达的升高逆转了高剂量RES对信号通路以及软骨细胞凋亡的抑制作用(P<0.05).[结论]RES能够通过阻断SDF-1/CXCR4 信号通路来抑制TMJOA大鼠的软骨细胞凋亡.

目的 探讨苍术素对牙周炎大鼠牙周组织炎性损伤和牙槽骨丢失的影响及机制.方法 将144只SD大鼠分为对照组(灌胃且腹腔注射生理盐水),模型组(灌胃且腹腔注射生理盐水),苍术素低、中、高剂量组(分别腹腔注射6.665、13.33、26.66 mg/kg苍术素且灌胃生理盐水),甲硝唑组(阳性对照组,灌胃0.05 g/kg甲硝唑且腹腔注射生理盐水),AMD3100[基质细胞衍生因子1(SDF-1)/CXC型趋化因子受体4(CXCR4)通路抑制剂]组(灌胃1 mg/kg AMD3100且腹腔注射生理盐水),苍术素高剂量+ AMD3100组(腹腔注射26.66 mg/kg苍术素且灌胃1 mg/kg AMD3100),每组18只.除对照组外,其余各组大鼠均采用牙龈内接种牙龈卟啉单胞菌法构建牙周炎模型.建模成功后开始给药,每天给药(或生理盐水)1次,持续4周.检测大鼠牙龈指数;检测大鼠血清中白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平;采用亚甲蓝染色、HE染色、抗酒石酸磷酸酶染色法分别检测牙槽骨吸收、牙周组织病理变化、破骨细胞数;检测大鼠骨保护素(OPG)、核因子κB受体活化因子配基(RANKL)、SDF-1、CXCR4蛋白表达.结果 与对照组比较,模型组大鼠牙周组织病理损伤严重,牙龈指数、IL-6和TNF-α水平、牙槽骨吸收值、破骨细胞数、RANKL蛋白表达水平显著升高(P＜0.05),OPG、SDF-1、CXCR4蛋白表达水平显著降低(P＜0.05);与模型组比较,苍术素低、中、高剂量组和甲硝唑组大鼠牙周组织病理损伤减轻,牙龈指数、IL-6和TNF-α水平、牙槽骨吸收值、破骨细胞数、RANKL蛋白表达水平均显著降低(P＜0.05),OPG、SDF-1、CXCR4蛋白表达水平均显著升高(P＜0.05);AMD3100组大鼠对应指标的变化趋势与上述给药组相反(P＜0.05),并且AMD3100减弱了高剂量苍术素对牙周炎大鼠炎症反应及牙槽骨丢失的抑制作用(P＜0.05).结论 苍术素可能通过激活SDF-1/CXCR4信号通路来改善牙周炎大鼠炎症反应及牙槽骨丢失.