表观遗传学调控异常在血液系统恶性肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。Zeste基因增强子同源物(EZH)2，为多梳家族(PcG)重要成员之一，其通过特异性催化组蛋白H3上第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)调控靶基因转录。多种血液系统恶性肿瘤中，存在EZH2的持续高表达，其与肿瘤的侵袭性及疾病预后不良相关。在不同类型的血液系统恶性肿瘤中，EZH2基因突变对H3K27me3的影响截然不同。笔者拟就EZH2与血液系统恶性肿瘤的关系，以及相关靶向药物的应用，对EZH2在血液系统恶性肿瘤中的研究现状进行阐述。

目的:探讨表观遗传抑制因子PcG家族成员果蝇zeste基因增强子的人类同源物1/2（EZH1/EZH2）、胚胎外胚层发育蛋白（EED）及胚胎干细胞抑制蛋白（SUZ12）在常见皮肤T细胞淋巴瘤及淋巴组织增殖性疾病（CTCL/LPD）中的表达。方法:收集2012—2019年于中国医学科学院皮肤病医院确诊的93例CTCL/LPD及8例扁平苔藓皮损石蜡标本，行免疫组化染色，观察EZH2、EED、SUZ12及EZH1蛋白表达。采用SPSS 25.0软件进行卡方检验及Spearman相关分析。结果:93例中包括44例蕈样肉芽肿（MF）、17例NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）及原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）、淋巴瘤样丘疹病（LyP）、种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病（HV-like LPD）及皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）各8例。93例CTCL/LPD中83例（89.2%）EZH2、81例（87.1%）EED、78例（83.9%）SUZ12、37例（39.8%）EZH1阳性；8例扁平苔藓中1例EZH2、8例EZH1阳性，EED、SUZ12全阴性。CTCL/LPD与扁平苔藓4种蛋白的表达分级差异均有统计学意义（ χ2分别为41.75、39.74、39.36及32.83，均 P < 0.001），且MF、NK/TCL、PC-ALCL、LyP、HV-like LPD及SPTCL与扁平苔藓的表达差异亦均有统计学意义（α = 0.008 3，均 P < 0.001）。同时，EZH2与EZH1的表达评分在MF、NK/TCL、PC-ALCL、LyP、HV-like LPD及SPTCL中均呈负相关（ rs分别为-0.60、-0.68、-0.89、-0.74、-0.93、-0.80，均 P < 0.05）。 结论:PcG家族成员EZH2、EED、SUZ12及EZH1在CTCL/LPD中表达异常。

多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase,PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰.多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡,保护活性基因免受异常沉默,去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关,除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复.附加性梳样1(additional sex comb-like1,ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控.BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰.PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成,BAP1与ASXL1形成核心二聚体,其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能.ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基,ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1.了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要.在人类中,PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤.ASXL1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束,大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致.目前认为,PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制.这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要.本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生,重点就ASXL1和BAP1进行综述,并系统总结了潜在的靶向治疗药物,以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考.

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体遗传病,是脂质代谢通路中低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B(ApoB)或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)基因突变导致血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高所致.FH的危害远高于普通的高胆固醇血症,其中纯合型FH可导致患者在20岁之前就会发展成冠心病,寿命一般不超过30岁;杂合型FH患者若不进行及时治疗,通常男性在55岁之前,女性在60岁之前会发展成冠心病.未进行他汀治疗的FH患者冠心病的发病风险较普通人群增加13倍甚至更高.我国杂合型FH患者预计有260～650万例.尽管他汀类药物等降脂治疗已明确能延缓或防止FH患者心脑血管疾病的发生,但由于很多患者在早期不知道自己患FH,或是知道血脂异常但不了解此病危害,导致大量患者治疗延误,往往直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗,给家庭及社会带来沉重负担.鉴于以上原因,本研究梳理了FH流行病学、遗传学研究的进展,指出采用适当的筛查手段在中国开展血脂筛查,并对可能的FH患者进行基因诊断,尽早发现及精准管理高风险患者是改善FH管理的重要手段.

目的·探究染色质组织调节框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8,CBX8)在前列腺癌中的生物学功能,并通过转录组及表观修饰分析揭示CBX8在前列腺癌转移中的作用机制.方法·利用cBioPortal数据库对癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中前列腺腺癌(prostate adenocarcinoma,PRAD)患者样本数据集进行 CBX家族蛋白mRNA表达分析.采用短发夹RNA技术敲低DU145前列腺癌细胞系中的CBX8,通过CCK-8和Transwell实验检测细胞增殖和侵袭水平的变化.使用RNA转录组测序(RNA-seq)分析敲低CBX8后影响的差异表达基因.对这些差异表达基因进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)、基因本体论(Gene Ontology,GO)功能分析以及京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路富集分析.通过染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)观察和测定敲低CBX8后基因组H3K27me3甲基化水平的变化.结果·根据对TCGA-PRAD患者样本数据的分析,发现CBX8 mRNA在前列腺癌中高表达.在前列腺癌细胞系DU145中敲低CBX8后,细胞的增殖能力没有显著变化(P＞0.05),但其侵袭能力却显著提高(P＜0.05).RNA-seq分析显示CBX8敲低导致750个基因表达上调,951个基因表达下调;其中,与多种肿瘤转移有关的支链氨基酸转氨酶1(branched-chain-amino-acid aminotransferase 1,BCAT1)在敲除CBX8后表达明显上升.GSEA显示表达水平受影响的基因与多梳蛋白复合体1(polycomb repressive complex 1,PRC1)的功能有关.同时,通过GO和KEGG信号通路富集分析发现受影响的生物过程包括转运RNA(transfer RNA,tRNA)氨酰化、DNA复制、氨酰基-tRNA连接酶活性变化以及钙黏蛋白的结合等;特别是在GO功能分析的细胞组分方面富集了与肿瘤转移有关的细胞-基底连接相关基因.利用ChIP-seq对表观修饰的研究显示,在敲低CBX8后全基因组的H3K27me3水平有所下降;并鉴定了 97个位于CBX8敲低后转录上调基因附近的位点,其中包括BCAT1转录起始位点.结论·CBX8在人前列腺癌中高表达.CBX8具有抑制肿瘤细胞侵袭的功能.其机制可能是CBX8/PRC1复合体结合于BCAT1转录起始位点并抑制BCAT1转录.

自噬能够降解损伤衰老的细胞器以及异常的蛋白质,能够给机体的生命活动提供部分所需的能量及原料.自噬主要分为4个阶段,包括自噬前体、自噬小体、自噬溶酶体的形成以及溶酶体水解酶降解自噬体内所包裹的大分子物质的过程,依赖溶酶体降解系统进行.在细胞内,内质网是最大的细胞器,蛋白质在内质网合成和加工,钙离子贮存在内质网中;蛋白质折叠错误、钙离子平衡失调会导致内质网功能紊乱,激活内质网自噬.自噬能够维持细胞稳态,选择性自噬和非选择性自噬是根据降解底物特异性的有无分成的2种自噬类型.内质网自噬是选择性自噬众多类型中的一种,是由内质网受体介导的自噬.序列相似性家族134成员B(FAM134B)是最先在哺乳动物中发现的且已被鉴定的内质网自噬受体,其介导的内质网自噬参与了众多疾病的发展进程.FAM134B通过LC3相互作用域和网状同源结构域诱导内质网膜弯曲碎片化,便于运输到溶酶体,促进内质网降解.适度的内质网自噬肃清破损的内质网,恢复内质网内稳态;而当内质网自噬过度时就会诱导细胞启动凋亡程序.一般情况下,机体低水平的自噬对于细胞的存活是有益的,而应激状态下的过度自噬或自噬功能障碍则对机体有害.本文介绍了自噬、内质网结构及其功能、内质网自噬以及FAM134B如何介导内质网自噬,并通过梳理相关文献,阐述了 FAM134B介导的内质网自噬与神经系统疾病、消化系统疾病、心血管疾病、感染性疾病之间的联系,表明通过调控FAM134B的表达在一定程度上能够控制内质网自噬,从而影响疾病的进展.

SIRT6是Sirtuins蛋白家族成员之一,近期研究发现SIRT6可调节多条增龄相关细胞信号通路,具有延缓衰老进程和延长健康寿命的作用.运动作为延缓衰老和延长健康寿命的有效干预措施,可改善身体机能和健康状况,但机制尚不完全清楚.研究显示,运动可提高机体组织 SIRT6 表达水平,并且已有研究对 SIRT6 介导运动有益效应的可能机制进行了探讨.本文从 SIRT6 与衰老的关系入手,梳理 SIRT6 介导运动延缓衰老进程及预防衰老相关疾病的潜在机制,并探讨运动对 SIRT6 表达和功能的影响,以期完善对运动延缓衰老、延长健康寿命机制的认识.

多梳抑制复合物2(PRC2)是一种作用于组蛋白H3赖氨酸位点K27的高度保守的组蛋白甲基转移酶,是PcG蛋白家族的一员.而PRC2的催化亚基是果蝇Zeste基因增强子同源物2(EZH2).大量研究证明,EZH2在多种肿瘤组织中高表达,例如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等.本文总结了EZH2基因的起源、结构、生物学功能及其在消化系统肿瘤中的研究进展,并对EZH2的靶向治疗进行展望.

组蛋白甲基化转移酶同源序列增强子(enhancer of zeste homolog,EZH)是由EZH基因编码的一种组蛋白赖氨酸甲基化转移酶,有EZH1和EZH2两种亚型,属于多梳家族(Polycomb Group,PcG)蛋白成员.PcG家族的成员相互结合形成多聚蛋白复合物参与基因转录调控、DNA甲基化,促进异染色质的形成从而发挥沉默基因的功能、维持胚胎细胞的正常增殖与分化.本文主要介绍EZH2的基本功能及其在哺乳动物生殖和相关疾病中的研究新进展.

临床资料患者女,54岁,已婚,农民,因"肌肉紧张、动作僵硬,乏力4年,加重5个月"于2016年7月15日入我院住院治疗.4年前无明显诱因渐出现心烦急躁,紧张不安,伴有失眠,未经治疗自行缓解.后渐出现全身乏力,双上肢及下肢肌肉紧张、动作僵硬,下蹲困难,舌头发硬,伸舌困难,声音嘶哑,在当地医院治疗,诊治不详,效果差.5个月前与丈夫生气后,自觉乏力症状加重,双上肢上举、梳头动作受限,双下肢下蹲困难、声音嘶哑、舌根硬较前加重,且出现吃固体食物时吞咽困难,于郑州大学第二附属医院住院治疗,各项生化及影像学检查未见异常,诊断"锥体外系疾病",治疗15 d,效果不佳遂出院.1个月前在北京协和医院就诊于神经内科、皮肤科、风湿科门诊,具体诊断不详,各项相关检查结果(红细胞沉降率、免疫球蛋白、补体C3和C4、类风湿因子等)均未见异常,口服甲泼尼龙片12 mg/d半个月,症状无明显改善.且再次出现心烦急躁、紧张不安等症状,家属考虑为精神疾病遂来我院诊治.我院门诊以"躯体形式障碍"收入心身一科.起病后饮食、睡眠差,二便正常,近5个月体重下降8 kg,体力下降,生活需家人照顾.既往史:否认重大躯体疾病史.个人史:病前性格外向,无不良嗜好.家族史:家族成员无类似疾病史.体检:体温36.5℃,脉搏78次/min,呼吸19次/min,血压106/64 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),毛发分布正常,全身皮肤变薄,皮下脂肪消失,皮肤紧贴肌肉上,肌肉硬实,弹性消失.面部及四肢皮肤有褐色素沉着,全身皮肤、巩膜未见黄染,全身浅表淋巴结未触及肿大,舌体略偏大,舌面光滑,舌乳头萎缩,呈镜面舌,舌体质地变硬,活动明显受限,难以伸至口外.心肺听诊未及异常,肝脾肋下未触及,行走缓慢,小步态,动作僵硬,肩关节、膝关节活动受限,余神经系统查体无阳性体征.精神检查:意识清楚,接触交谈合作,反复诉说较多的不适症状,不接受多次检查的阴性结果,坚持认为自己患有严重躯体疾病,难以治愈.心情欠佳,紧张不安,思虑病况,自觉能力下降.反复要求就医,有治疗要求,自知力部分存在.