近年来，针对肿瘤细胞内异常信号特异性发挥作用的靶向药物为肿瘤治疗提供了更多选择。B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化或异常与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，为BCR通路的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。目前已研发上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼等。为了进一步优化BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤治疗中的临床应用，共识专家组根据目前国内BTK抑制剂应用现状，结合国内外最新的权威指南及循证医学证据，制定了BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识。

1例78岁女性患者因淋巴瘤复发给予奥布替尼100 mg口服、1次/d，用药第2天患者粪潜血呈弱阳性，3 d后纤维蛋白原0.61 g/L，经冷沉淀凝血因子和冰冻血浆静脉滴注治疗后，纤维蛋白原略有恢复，患者未按医嘱规律服用奥布替尼，纤维蛋白原恢复至1.71 g/L。再次给予规律奥布替尼治疗，纤维蛋白原降至0.74 g/L，并出现双下肢内侧皮肤多处不规则瘀斑及出血点。停用奥布替尼，给予2次冷沉淀凝血因子10 U静脉滴注后，患者纤维蛋白原恢复至2.17 g/L。再次给予奥布替尼治疗后，纤维蛋白原降至0.94 g/L，再次间断输注冷沉淀凝血因子治疗3次，患者纤维蛋白原恢复至3.82 g/L。考虑患者纤维蛋白原降低为奥布替尼所致。

第一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼的出现明显改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存和预后，但其不良反应如出血、感染、心血管事件等限制了患者的长期使用。新一代BTKi具有更高的选择性和特异性，能明显减少患者不良反应发生。其中acalabrutinib在初治和复发难治CLL患者中的疗效和安全性已在Ⅲ期临床试验中被证实。我国自主研发的泽布替尼和奥布替尼也在临床前和Ⅰ、Ⅱ期研究中初步证明了其安全性和有效性，尚缺乏大型Ⅲ期临床试验数据。目前，更多的BTKi还处在研发阶段。未来CLL的治疗可能转变为各类药物联用达到微小残留病（MRD）阴性后停药或以MRD指导治疗等，而新一代BTKi的问世也将为这种联合治疗方案提供更好的选择。

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为小分子靶向药物，目前已经被批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等的治疗。奥布替尼是首创新药，于2020年12月25日获批上市，其在临床实践中的应用数据尚待完善。为了进一步规范奥布替尼在B细胞淋巴瘤中的临床应用，专家组成员结合BTK抑制剂的应用现状及已经公布的奥布替尼相关研究数据，制定了该临床应用指导原则，供临床医生参考使用。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在西方发病率高，是成人最常见的白血病，我国的发病率低于西方，但呈不断增长趋势。小分子靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）、促凋亡蛋白Bcl-2抑制剂（BCL-2i）维奈克拉（Ven）等治疗CLL/SLL具有疗效好、不良反应小、口服方便等特点 [1,2,3,4]，显著优于传统化学免疫治疗，CLL治疗逐渐进入以BTKi为代表的无化疗时代 [3]。我国已批准第一代BTKi伊布替尼及国产第二代BTKi泽布替尼、奥布替尼治疗CLL。BTKi单药治疗CLL缓解率高、生存期长，但由于缓解深度不高，很少达到完全缓解（CR），微小残留病（MRD）阴性者更少，所以BTKi单药需要长期治疗，长期治疗存在以下缺陷：经济负担、耐药相关的克隆演变、依从性差等。目前报道BTKi的主要耐药机制为BTK和磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）基因突变等 [5,6]。由于BTKi单药治疗的局限性，在既往疗效评估标准上结合以MRD阴性为治疗目标的新药联合或新药与传统化学免疫治疗（CIT）联合的固定周期治疗正逐渐成为研究的热点 [6,7,8,9]。本研究分析报道本中心BTKi联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（BR）方案一线治疗CLL/SLL的疗效及安全性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在B细胞淋巴瘤治疗中获得了卓越的效果，但在临床上仍不能满足治疗需求。新型BTK抑制剂具有高度选择性和特异性，减少了脱靶效应。阿卡替尼联合其他药物疗法总有效率（ORR）超过90%，并且外周血和骨髓微小残留病（MRD）阴性率很高。对我国研制的新型的BTK抑制剂奥布替尼进行的多中心Ⅱ期研究结果显示，奥布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤的ORR为88.5%，治疗套细胞淋巴瘤的ORR为82.5%。国际多中心对另一个新型BTK抑制剂泽布替尼进行研究的结果显示，泽布替尼在复发难治慢性淋巴细胞白血病患者中的ORR为95.9%，在有del（17p）初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的ORR为92.2%。另外，非共价BTK抑制剂也崭露头角，有望克服BTK抑制剂耐药的问题。

目的:探讨新型布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂奥布替尼在结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染宿主巨噬细胞中的免疫调控作用.方法:通过人急性单核白血病细胞(human acute monocytic leukemia cells,THP-1)培养与分化,用耻垢分枝杆菌感染分化后的THP-1细胞,并以不同浓度的奥布替尼处理,比较其对巨噬细胞吞噬和清除耻垢分枝杆菌的能力.利用siRNA干扰技术敲低BTK蛋白表达,通过蛋白免疫印迹法验证敲除效果,并使用菌落形成单位(CFU)计数法检测奥布替尼对巨噬细胞胞内耻垢分枝杆菌的清除能力.结果:奥布替尼能够明显抑制BTK的酪氨酸磷酸化而不改变BTK蛋白的表达量,同时奥布替尼处理后的巨噬细胞胞内耻垢分枝杆菌菌落计数从130.0(120.3～137.5)× 103个/ml下降至59.0(55.8～65.3)×103个/ml,差异有统计学意义(U=0.000,P=0.014).在敲低BTK蛋白表达后,巨噬细胞内耻垢分枝杆菌的载菌量由52.0(44.0～61.5)× 103个/ml降低至25.0(22.0～28.0)× 103个/ml,差异有统计学意义(U=9.000,P=0.002).结论:BTK在巨噬细胞功能调节中起关键作用,奥布替尼作为新型BTK抑制剂,不仅能够抑制BTK酪氨酸磷酸化,还能明显增强巨噬细胞对耻垢分枝杆菌的清除能力,为其潜在抗结核应用提供了新的思路.

目的 系统评价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(阿卡替尼、泽布替尼、伊布替尼和奥布替尼)治疗复发/难治型套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的有效性和安全性.方法 参考Cochrane手册,检索Embase、Cochrane library、Medline、中国知网、万方数据知识服务平台,检索时间从2010年1月至2023年2月,筛选符合纳入和排除标准的文献,对纳入文献质量进行评价,采用RevMan 5.4和R4.0.5软件进行meta分析.结果 共纳入9篇文献.meta分析结果显示,R/R MCL完全缓解率(CRR)以伊布替尼联合利妥昔单抗组最高,且联合治疗组在腹泻、恶心和疲劳方面有更高的发生率.结论 BTK抑制剂对R/R MCL具有显著的抗肿瘤活性,且安全性良好.

目的 通过回顾性研究分析奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤(RMO方案)治疗新诊断原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的临床疗效和安全性.方法 收集2021年1月—2023年1月在我院治疗的初治PCNSL患者资料.所有患者均接受RMO方案治疗:奥布替尼片150 mg口服,1次/d,d1～21;利妥昔单抗375 mg·m-2静脉滴注,d1;甲氨蝶呤注射液3.5 g·m-2静脉滴注3 h,d2;21 d为1个治疗周期.所有患者均治疗6个周期,每2个周期后进行疗效评估,6个周期治疗结束后行PET-CT及脑核磁评估疗效.治疗结束后,符合移植条件者行自体造血干细胞移植巩固治疗,有条件者进行奥布替尼维持治疗.观察患者的临床疗效及不良反应.结果 共纳入12例患者,中位年龄58(45～74)岁,病理类型均为CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤.治疗4个周期后疗效评估为完全缓解(CR)4例、部分缓解(PR)7例、疾病进展(PD)1例,CR率为33.3%,客观缓解率(ORR)为91.7%.治疗6个周期后疗效评估为CR 8例、PR 2例、PD 2例,CR率为66.6%,ORR为83.3%.中位无进展生存期(mPFS)未达到,中位总生存期(mOS)未达到,6个月PFS率为83.3%,6个月OS率为100%,12个月PFS率为64.8%,12个月OS率为80.8%.有8例患者接受基因突变检测,其中MCD型7例、A53型1例.7例MCD型患者接受治疗后ORR为100%,CRR为85.7%.主要不良反应为疲劳(25.0%),仅有1例不良反应≥3级,最常见的血液学毒性为白细胞减少(16.7%),所有患者均未发生房颤及肾功能衰竭.结论 RMO方案对于初治PCNSL患者是安全、有效的治疗方案.