进行性多灶性白质脑病是一种临床罕见、致命的脑部疾病，是由JC病毒感染所引起的中枢神经系统病变。目前尚无针对该病的特异性抗病毒药物。本文报道1例由JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病患者，经过帕博利珠单克隆抗体联合抗反转录病毒治疗，取得了良好的效果。

分子靶向药物是肝癌系统治疗的首选方法，在过去的10年里，已有数种抗肝癌靶向药物问世。近年来，免疫治疗成为肝癌全身治疗领域一颗耀眼的新星，先后有纳武单克隆抗体和帕博利珠单克隆抗体获批二线治疗索拉非尼经治的晚期肝细胞癌患者。但是，晚期肝癌单药物治疗效果总是差强人意，越来越多的证据显示肝癌的分子靶向药物具有重要的免疫调节作用，已有数种靶向联合免疫治疗方式显示了不错的临床效果。现将肝癌领域几种分子靶向药物的免疫调节作用进行综述。

近年来,免疫治疗药物的开发和临床应用取得了突破性进展,其中程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)作为第二代免疫检查点抑制剂的临床靶点,已成为新药研发的热点之一.目前,美国食品药品监督管理局和我国国家食品药品监督管理总局已批准多种PD-1/PD-L1单克隆抗体(单抗)药物如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等上市,用于治疗小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌和黑色素瘤等.然而在临床应用中发现,PD-1/PD-L1单抗药物在肺、肝、肾、胃肠道系统、内分泌系统和皮肤等均可引起患者发生不同程度的免疫相关不良反应,甚至出现超进展疾病(hyperprogressive disease)情况.加强对PD-1/PD-L1单抗药物的临床应用进行有效的监测与管理,对症使用相关药物,可改善免疫治疗进程,减少免疫治疗对患者产生的不良反应及超进展疾病的影响.

肿瘤新生异常血管可抑制机体免疫反应,影响免疫治疗效果.机体免疫系统对肿瘤血管生成也有非常复杂的影响机制,如PD-L1 IFN-γ对血管生成有潜在的调节作用.抗肿瘤血管生成能有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态,增强免疫检查点抑制剂的疗效,两类药物的联合治疗可协同抑制肿瘤生长,发挥增效作用.常用抗血管生成药物有VEGF/VEGFR的单克隆抗体,如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗;靶向参与血管生成和增殖途径中多个激酶区的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,如尼达尼布、阿帕替尼、安罗替尼等.常用免疫治疗药物主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂和程序性死亡受体-1(PD-1)/细胞程序性死亡配体-1抑制剂、PD-1抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等.抗血管生成联合免疫检查点抑制剂方案在晚期非小细胞肺癌治疗中疗效显著且安全性可控.

目的:为临床合理使用抗程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗药物提供参考.方法:以"PD-1抗体""PD-L1抗体""单克隆抗体""结构""药动学""PD-1 antibodies""PD-L1 antibodies""Monoclonal antibodies""Pharmacokine-tics"为中英文关键词,在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月1日-2019年12月31日发表的相关文献,对目前上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点、人源化程度、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等内容进行总结.结果与结论:不同抗PD-1/PD-L1单抗药物在稳定性、亲和力、Fc段特征、给药剂量、适应证、免疫原性、药动学方面各有不同.作用于靶点PD-1的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗均为人源化或完全人免疫球蛋白G4(IgG4)抗体;作用于靶点PD-L1的阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗是人源化或完全人的IgG1抗体.纳武利尤单抗主要与PD-1的N环结构结合,帕博利珠单抗主要与PD-1的C′D环结构结合,特瑞普利单抗和信迪利单抗主要与PD-1的FG环结合,卡瑞利珠单抗主要与PD-1的C C′环和FG环结合,阿特朱单抗主要通过覆盖PD-L1的BC、C C′、C′C″和FG环中的残基来主导结合,阿维鲁单抗的结合表位区域主要由PD-L1的C链、C′链、F链、G链和C C′环构成,度伐鲁单抗的结合区域是PD-L1上的C C′环和N末端区域.纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的适应证较广,可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等,而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗.抗PD-1/PD-L1单抗药物多具有较低的分布容积,大多数分布于血管和细胞间隙中,半衰期及达到稳态时间较长,代谢消除方式包括非特异性消除(如蛋白水解作用)和靶点介导的消除(包括靶点结合、蛋白水解和内化作用).抗PD-1/PD-L1单抗药物不经过细胞色素P450酶和其他药物代谢酶代谢,因此较少存在药物相互作用.临床医务人员深入了解抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构及药动学特点可有助于临床合理用药,更好地发挥抗PD-1/PD-L1单抗药物的疗效、减少不良反应.

新型靶向治疗药物所致的手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)是一种极其常见的皮肤毒性反应,严重影响患者的生活质量.既往研究表明,阿帕替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)后HFS发生率较高,为24％～48％,其中3级以上毒性为4％～14％[1-2].2018年被称为中国免疫治疗元年,纳武利尤单克隆抗体和帕博利珠单克隆抗体分别于2018年6月和7月经国家食品药品监督管理局(China food and drug administration,CFDA)获批上市,同年12月国产免疫检查点抑制剂也相继获批.免疫检查点抑制剂相关的皮肤毒性在临床试验和临床实践中是最常见和最早发生的不良反应之一.国产程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1,PD-1)抗体SHR-1210与阿帕替尼的联合治疗是否会导致HFS发生率急剧增加是一个值得关注的问题.通过患者教育和密切的临床评估来早期识别和预防HFS是避免治疗剂量减少甚至中断的关键.

目的:对帕博利珠单抗联合化疗一线用于晚期非小细胞肺癌的成本-效果进行分析,为临床用药提供参考.方法:参考KEYNOTE-189试验数据,创建马尔可夫(markov)模型并模拟帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疾病进程.转移概率的计算参考KEYNOTE-189试验的生存数据;成本参数参考试验干预方式、不良反应发生情况,国内某肿瘤医院临床治疗、检查和不良反应处理模式,以及医疗服务收费标准进行测算;效用值参考相关文献.通过模型测算两组方案的总成本、质量调整生命年及增量成本-效果比(ICER),并对相关参数进行敏感性分析.结果:帕博利珠单抗联合化疗方案、单纯化疗方案的治疗总成本分别为887517.18、125620.78元,期望生命年分别为2.16、1.19年,质量调整生命年分别1.42、0.79年.帕博利珠单抗联合化疗方案对比单纯化疗方案的ICER为1198092.32元/质量调整生命年,>3倍我国人均国内生产总值(GDP).敏感性分析结果显示,帕博利珠单抗联合化疗的方案在疾病未进展阶段单周期治疗成本对ICRE的影响最大.结论:帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌不具有经济性.

免疫检查点抑制剂是针对负免疫调节因子的单克隆抗体,用于恢复机体对恶性肿瘤的免疫反应.目前,批准使用的药物包括毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白受体1(programmed cell death 1,PD-1)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂,上述药物均具备典型的单克隆抗体的药动学特征,如年龄、性别、种族和肿瘤负荷等因素均不影响药物的清除,但体重除外.有研究结果表明,CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂的疗效、毒性存在暴露-反应关系.已有研究结果证实,纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的清除率随时间的变化与总体疗效相关;PD-L1抑制剂的药动学和药效学相关研究数据甚少,但是其清除率随时间的变化是明确的,其中阿特珠单抗免疫原性高,可能会影响药动学参数,需进一步研究.本文总结了免疫检查点抑制剂相关药动学的研究,探讨可能影响其药动学的因素和规律,探究对相关药物进行治疗药物监测的意义.

为了建立鉴定治疗性单克隆抗体识别蛋白质抗原表位的方法,选择程序死亡受体-1 (PD-1)作为目的蛋白.基于丙氨酸扫描策略,建立了定点突变技术和哺乳动物细胞表达系统相结合的抗原突变体快速表达方法,确定了真核表达元件扩增和细胞转染表达的条件.共表达了150个PD-1蛋白突变体,鉴定了这些突变体与抗PD-1抗体帕博利珠单抗的结合能力.根据蛋白突变体与抗体的结合力并结合蛋白结构分析确定了帕博利珠单抗的抗原表位,与已报道的基于晶体结构的抗原表位高度一致,表明本方法操作简单、准确性高,可用于治疗性单克隆抗体的抗原表位作图.

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint in-hibitor,ICI)是针对机体免疫检查点的单克隆抗体.目前常用的ICI 有程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂 [纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)]、程序性死亡配体1 (programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂[阿替利珠单抗(atezolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)]及细胞毒T细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂[伊匹木单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimu-mab)].ICI已被批准用于治疗黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)、头颈部癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、麦克尔细胞癌等以及高度微卫星不稳定的或存在错配修复缺陷的实体瘤.