豨莶草是我国传统中药,具有广泛的药理作用,比如抗炎镇痛、抗血栓、免疫调节、抗过敏、抗菌、抗疟、抗动脉粥样硬化、抗缺血性脑损伤、抗肿瘤等.化学成分和药理活性研究表明豨莶草中丰富的萜类化合物是豨莶草发挥多种功效的物质基础.豨莶精醇系从豨莶草中分离得到的二萜类化合物,药理作用研究表明豨莶精醇具有良好的抗血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学作用.为了发现活性更好、开发价值更高的先导化合物,通过缩酮、氧化、缩合、溴代等系列反应,对豨莶精醇进行了结构修饰研究,得到豨莶精醇衍生物11个(化合物1～11).根据核磁和质谱数据确定了衍生物的结构,并通过以凝血因子Xa(FXa)为靶标的计算机辅助药物设计结合体外抗FXa试验评价了衍生物的活性,结果显示在豨莶精醇的A环上引入三氟甲基噁唑环(化合物9)或者噻唑环(化合物11)时活性明显提高,IC50值分别为0.71±0.07和0.22±0.03 μmol/L,为豨莶精醇结构的进一步优化提供参考,具有一定的研究价值.

传统的抗菌药物给药方式(口服或静脉注射)由于药物的理化性质和宿主解剖学特点,感染部位往往达不到有效的抗菌浓度,导致了治疗的失败.雾化吸入疗法因药物直接作用于靶器官,具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势,成为治疗呼吸系统相关疾病较为理想的给药方法.目前抗菌药物吸入制剂只有妥布霉素、氨曲南和多黏菌素,正在研制的有环丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、两性霉素B、万古霉素等.国外在20世纪40年代开始对吸入抗菌药物进行研究,相对国外的研究,国内的相关报道还较少,因此,为给呼吸系统疾病的防治带来临床新路径,对近年来国内外雾化吸入抗菌药物的药效/药动学研究进展进行综述.

寡核苷酸是生物医学和生命科学研究中调节基因表达的基本工具,并被开发为基因靶向治疗药物,用于治疗病毒、肿瘤和遗传病.寡核苷酸药物主要包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、核酶、脱氧核酶、反基因、CpG寡核苷酸、转录因子诱饵和核酸适配体等.天然的寡核苷酸在体内很容易被降解,特异性低,且有毒副作用.因此,药物寡核苷酸通常带有特定的修饰基团,如硫代磷酸二酯键、氟代、甲基以及锁核酸等,以增强寡核苷酸在体内的稳定性,提高特异性,并降低其毒副作用.目前,寡核苷酸主要采用化学方法合成,但化学合成的寡核苷酸初产物纯度低,而纯化十分困难.大规模核酸合成仪和纯化设备十分昂贵,因而大量合成和纯化寡核苷酸的成本高昂,大大限制了寡核苷酸药物的研究和应用.尽管已经涌现了多种多样的核酸扩增和检测方法,但用于扩增寡核苷酸的方法极少,且均不适合大量制备寡核苷酸.一种新的基于热循环的寡核苷酸扩增方法,称为“聚合酶-内切酶扩增反应”(Polymerase-endonuclease amplification reaction,PEAR),能够使寡核苷酸等小分子核酸在双酶催化下,利用独特的“滑动-切割机制”进行自我复制,并实现指数扩增.PEAR反应简单、高效、稳定.该方法已成功制备硫代和氟代修饰的寡核苷酸,与化学合成法相比,该技术不依赖于大规模DNA合成仪,降低了生产成本,适合大量生产高纯度的寡核苷酸,将有助于推动寡核苷酸药物的研究和应用.

前列腺癌是男性最常被诊断出的癌症之一,而雄激素受体(androgen receptor,AR)是前列腺癌治疗的重要靶标.现有的AR拮抗剂在长期使用后通常由于多种原因而失效.因此,新型AR拮抗剂的开发仍具有重要的意义.一系列四氢苯并噻唑类化合物,通过α,β-环氧环己酮与适当的硫脲的缩合反应被合成.其中,多个化合物在酵母双杂交系统中表现出强于或相当于氟他胺的雄激素受体拮抗活性(IC50≤2.48 mmol/L).进一步的细胞活力试验表明,这些活性化合物有效地抑制了雄激素敏感的LNCaP细胞的增殖(IC50值17.1-41.4 mmol/L).分子对接研究提供了化合物与受体相互作用的可能模型,较好地符合了初步的构效关系研究.总之,本文的研究证明,四氢苯并噻唑可以作为有效的AR调节剂,可能代表了一种有前景的先导化合物,有助于进一步开发出新型的更加强效的雄激素受体拮抗剂.

目的:探讨自拟疏肝开窍饮经验方联合盐酸氟桂利嗪片治疗偏头痛患者的临床效果,重点探究其对患者血清降钙素基因相关肽(calcium gene related peptide,CGRP)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影响.方法:将92例偏头痛患者机分为观察组及对照组各46例,对照组患者口服盐酸氟桂利嗪片,观察组患者则在对照组基础上加用自拟疏肝开窍饮经验方内服,连续用药1个月.对比两组治疗方案的临床疗效,记录并比较两组患者治疗前后的头痛发作频率、每月无头痛天数、疼痛持续时间,用疼痛视觉模拟评分法VAS对偏疼痛程度进行评定,采用超声经颅多普勒血流分析仪检查患者治疗前后脑血流动力学指标变化,监测治疗前后血清CGRP、5-HT、TNF-α水平,记录两组患者用药期间的不良反应.结果:观察组有效率91.3％明显高于对照组的71.7％ (P＜0.05);经治疗后观察组患者的头痛发作频率明显低于对照组,每月无头痛天数明显多于对照组,疼痛程度评分显著降低,疼痛持续时间明显缩短(P＜0.05);观察组患者脑血流动力学指标MCA、BA、PCA、ACA水平较治疗前及对照组显著降低(P＜0.05);观察组患者血清中CGRP、TNF-α水平较治疗前及对照组显著降低,5-HT水平较治疗前及对照组显著升高(P＜0.05);观察组治疗期间不良反应率8.7％明显低于对照组的不良反应率21.74％(P＜0.05).结论:自拟疏肝开窍饮经验方联合盐酸氟桂利嗪片利于减轻患者头痛程度,其止痛机制可能是通过改善患者的脑血流动力、调控血清中CGRP、5-HT、TNF-α水平以改善神经元代谢与脑微循环、缓解血管痉挛等途径实现的,值得临床推广.

目的 观察在心脏瓣膜置换术中,七氟烷后处理对此类高风险手术患者术后认知功能障碍(POCD)和临床结局的影响.方法 选择符合纳入标准的择期行心脏瓣膜置换术患者96例,随机分对照组和七氟烷组,每组48例.七氟烷组于主动脉开放前2 min经体外心肺转流机吹入2％七氟烷,持续时间20 min,其余麻醉方式同对照组,麻醉维持采用丙泊酚联合舒芬太尼静脉全麻.记录患者入ICU后的苏醒、拔管时间,ICU停留时间,术后住院时间,检测患者术前和术后6h血清S-100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度,观察术后第7日POCD及不良反应发生情况.结果 对照组完成45例,七氟烷组完成46例.与对照组相比,七氟烷组拔管时间、ICU停留时间和术后住院时间均显著缩短(P＜0.05或P＜0.01).术后第7日七氟烷组POCD发生率为21％,低于对照组(33％),但组间比较差异无显著意义(P＞0.05).POCD的发生与拔管时间(OR=0.532,95％ CI:0.316～0.894,P=0.017)、ICU停留时间(OR=0.544,95％ CI:0.320～0.925,P=0.025)显著相关.术后6h,2组血清S-100β蛋白和NSE水平均升高,但七氟烷组显著低于对照组(P＜0.05).2组术中循环失代偿和恶性心率失常发生率比较无显著差异(P＞0.05).结论 七氟烷后处理能够缩短高风险心脏瓣膜置换患者ICU内拔管和停留时间,进而影响术后第7日POCD的发生,可能与S-100β蛋白和NSE浓度降低有关.

背景:颅脑手术中常使用的吸入麻醉剂是七氟醚,其具有起效速度快、循环稳定性好,且安全性高、不良反应少等优势,但是其还存在血压和心率异常以及躁动、疼痛等不良反应,因而需要一种辅助麻醉剂帮助改善不良反应.右美托咪定作为一种高效高选择性 α2-肾上腺素受体激动剂,具有抗焦虑、催眠、镇痛、镇静及解交感作用,既往研究显示其可减轻七氟醚麻醉诱导后患者的躁动程度,减少围术期患者血流动力学波动,但尚缺乏在颅脑手术中进行验证.目的:观察右美托咪定对七氟醚吸入麻醉诱导行颅脑手术患者的效果.方法:此次前瞻性、单中心、随机对照试验将在中国十堰市太和医院进行,拟纳入1308例患者,以随机数字表法分为观察组和对照组,各654例.2组均以七氟醚行麻醉诱导下进行颅脑手术.观察组麻醉诱导前15 min予负荷剂量右美托咪定1μg/kg静脉泵注10 min,继之以0.3μg/(kg?h)持续泵注,手术前0.5 h停药;对照组以相同方式、同等速率输注同等剂量0.9％氯化钠注射液.试验于2015-12-08经十堰市太和医院伦理审查委员会批准(批准号2015GJJ-087).参与者对试验方案和过程均知情同意,并签署知情同意书.试验已于2020-03-02在中国临床试验注册中心进行注册(注册号:ChiCTR2000030459),注册方案版本号1.0.结果与结论:①试验的主要观察指标为患者苏醒时间;②试验的次要观察指标为麻醉与恢复情况以及给予负荷剂量右美托咪定前、给予负荷剂量右美托咪定后、麻醉诱导期、开颅时、颅内操作期、关颅时、苏醒时的生命体征、应激指标、脑氧代谢指标以及不良事件;③2016年3月至2017年2月进行了190例的小样本前期试验,患者随机分为对照组和观察组,各95例,分别接受七氟醚麻醉诱导以及右美托咪定辅助麻醉+七氟醚麻醉诱导,结果显示2组麻醉时间、术中出血量、术中输液量、苏醒时间、拔管时间接近(P>0.05),但与对照组相比,观察组血管活性药物麻黄碱以及艾司洛尔的用量较低(P<0.05),给予负荷剂量右美托咪定后、麻醉诱导期、开颅时、颅内操作期、关颅时以及苏醒时心率与脑电双频指数较高(P<0.05),开颅时、颅内操作期、关颅时与苏醒时平均动脉压较高(P<0.05),给予负荷剂量右美托咪定后、麻醉诱导期、开颅时、颅内操作期、关颅时以及苏醒时血糖水平较高(P<0.05),给予负荷剂量右美托咪定后、麻醉诱导期与开颅时皮质醇浓度较低(P<0.05),颅内操作期、关颅时以及苏醒时静脉球部血氧饱和度、动脉-静脉球部血氧含量差以及脑氧摄取率较高(P<0.05).试验旨在验证右美托咪定可减少七氟醚吸入麻醉诱导颅脑患者血流动力学波动,降低应激指标,以及肯定的脑保护作用,这将为右美托咪定联合七氟醚吸入麻醉诱导应用于颅脑手术提供有力支持.

目的 改进制备倍他米松的关键步骤开环氟化,解决传统工艺中氟代试剂存在废液多等缺点.方法 对多种氟代试剂进行筛选,进一步考察了反应溶剂、温度、HF浓度等对反应的影响.结果 优选出HF-[Bmim]OTf复合物作为开环氟化试剂,获得倍他米松环氧物开环氟化的较优条件.溶剂甲苯和离子液体催化剂[Bmim]OTf可回收套用,降低了开环氟化的生产成本和含氟废水的排放量.结论 该工艺具备工业化生产的潜力.

水中毒又称稀释性低血钠,是指机体的水摄入量超过水排出量,导致水分在体内潴留,引起血浆渗透压下降和循环血量增加.横纹肌溶解症是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤,使得细胞膜完整性改变,细胞内容物(如肌红蛋白、肌酸激酶、小分子物质等)漏出,多伴有急性肾衰竭及代谢紊乱.该文报告精神分裂症患者急性水中毒致横纹肌溶解症1例.患者以精神分裂症收入院,一直服用奥氮平片;近期开始使用长效针剂癸酸氟哌啶醇注射剂,每月1次肌内注射,近1个月后某日无故大量饮水,自卫生间返回病床时,突发反应迟钝,双眼上翻,全身肌肉僵直,角弓反张,颈部后仰,伴有明显的躯体抽搐,持续0.5～1.0 min后自行缓解.考虑大量饮水后水中毒伴电解质紊乱.给予补充电解质、调整酸碱平衡、保护心肌、营养支持、保护其他脏器、停用抗精神病药物、导尿等治疗.次日中午患者意识完全清晰.患者发生抽搐后连续监测显示肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶水平呈进行性升高,于第5天达到峰值.其间患者诉乏力,全身多处疼痛.查体示双侧腓肠肌压痛.结合患者临床表现和实验室检查结果,诊断为横纹肌溶解症.给予对症治疗.此后患者肌酸激酶水平逐渐降低.治疗5天后,患者未再诉肌肉疼痛,逐渐恢复应用抗精神病药物,未再出现抽搐及酶学异常变化.该例提示,临床上遇有患者不明原因的意识障碍和全身痉挛时,精神科医师应考虑水中毒可能,对精神疾病患者过度饮水应做到早发现、早处理.

目的 总结2型糖尿病(T2DM)合并肺炎克雷伯菌肝脓肿(KPLA)患者的临床表现、病原菌药物敏感性及有效治疗方法.方法 对64例T2DM合并KPLA患者的临床表现、病原菌药物敏感性及治疗方法作回顾性分析.结果 64例T2DM合并KPLA患者中,42例有发热症状、14例有腹痛症状,20例有胆道疾病史,29例白细胞计数升高,30例患者血红蛋白水平降低,所有患者的C反应蛋白水平均升高.64株肺炎克雷伯菌对大多数常用抗菌药物敏感,所有菌株对美罗培南、亚胺培南、庆大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感,头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、米诺环素和阿米卡星次之;耐药率最高为氨苄西林,其次为头孢曲松和替卡西林/棒酸.所有患者在使用胰岛素积极控制血糖的基础上,静脉应用以第三代头孢菌素和碳青霉烯类为主的抗菌药物进行抗菌治疗,10例患者接受腹腔镜下脓肿切开引流术治疗,15例患者接受经皮肝穿刺置管引流术治疗.64例患者中,47例治愈、14例好转.结论 T2DM合并KPLA主要表现为发热、C反应蛋白水平升高,胆道疾病是T2DM合并KPLA患者常见病因;在胰岛素积极控制血糖基础上,依据药敏试验选择敏感抗菌药物治疗,及时手术切开或引流排脓有助于改善预后.