背景 与目的既往研究提示谷氨酰胺转胺酶2(transglutaminase 2,TGM2)是多种肿瘤的潜在治疗靶点,但其在胃癌中的作用及机制尚未明确.本研究中,我们试图揭示TGM2在胃癌中的作用和相关机制.方法 分析TGM2在胃癌细胞和组织中的表达水平,并通过一系列体内外实验分析TGM2在胃癌中的功能,包括蛋白质印迹、免疫组化、CCK8、集落形成实验、transwell实验、异种移植瘤模型和转移瘤模型.通过基因富集分析、定量PCR和蛋白质印迹筛选TGM2在胃癌中潜在的作用靶标.通过功能损益实验和挽救实验验证TGM2对STAT1的调控作用.通过免疫共沉淀、质谱分析、定量PCR和蛋白质印迹筛选STAT1互作蛋白,并阐明其调控机制.最后,通过突变TGM2和使用TGM2的酶活性调节剂(ZM39923和A23187)以明确TGM2通过何种酶活性促进胃癌恶性进展,并阐明其潜在机制.结果 研究结果表明TGM2在胃癌组织中高表达,与病理分级密切相关,其高表达预示患者不良预后.TGM2过表达/敲低能够促进/抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭.而敲低/过表达STAT1能够逆转TGM2在胃癌细胞中的作用.进一步分析提示TGM2通过抑制STAT1泛素化/降解促进胃癌恶性进展.TRIM21被鉴定为胃癌中STAT1的E3泛素连接酶.TGM2通过与GTP结合的酶活性促进TRIM21和STAT1解离.A23187能够抑制TGM2对STAT1的作用,并在体外和体内实验中逆转TGM2的促肿瘤作用.结论 本研究揭示了在胃癌中TGM2调控STAT1的作用和机制,提示TGM2可作为胃癌治疗的潜在靶点,了解TGM2与GTP结合的酶活性有助于开发靶向药物,优化现有治疗策略.

目的 探讨晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线免疫治疗后的失败模式及联合放疗对患者预后的影响.方法 回顾性分析2017年1月至2021年12月于天津医科大学肿瘤医院接受一线免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的220例晚期NSCLC患者资料,收集患者的基线特征、一线治疗方案、失败原因及部位、放疗目的、部位及处方剂量.主要观察指标是总生存(OS)期.采用Kaplan-Meier法进行生存分析,采用log-rank检验比较生存情况.结果 共纳入晚期NSCLC患者220例,其中65例(29.5％)初诊呈现寡转移状态.在72例接受放疗的患者中,胸部放疗29例(40％)、转移灶放疗53例(74％).全组患者中位随访时间为25.6个月.截至末次随访,140例患者已出现病情进展,其中84例(38.2％)患者呈现寡进展状态.在已出现病情进展且能够明确进展部位的120例患者中,62例(51.7％)患者一线免疫治疗失败原因为原有病灶出现进展(主要在胸腔内),34例(28.3％)患者的治疗失败源于新转移灶的出现,其余24例(20.0％)为同时出现原有病灶进展和新发远处转移.在接受一线免疫治疗联合局部放疗的72例患者中,17例(24％)接受了计划性放疗,另17例(24％)的放疗为挽救性,其余38例(53％)放疗的目的是缓解症状.患者预后因放疗目的不同而呈现显著差异(P=0.030),未接受放疗的患者中位OS期为29.1个月,接受计划性放疗的患者为未达到,行挽救性放疗的患者为28.7个月,而为缓解症状行局部放疗的患者仅为19.0个月.结论 一线免疫治疗的主要失败原因为原有病灶出现进展,肿瘤进展的主要部位为胸腔内.针对胸腔内病灶的局部治疗有在一线免疫治疗的基础上进一步为晚期NSCLC患者带来生存获益的趋势.

心源性栓塞性卒中,简称心源性卒中,是指来自心脏和主动脉弓的心源性栓子通过循环导致脑动脉栓塞引起相应脑功能障碍的临床综合征.与其他病因所致的缺血性卒中相比,心源性卒中的病情程度相对更重、预后更差、复发率更高.其病因主要包括持续性或阵发性房颤、心力衰竭、急性冠脉综合征、卵圆孔未闭、主动脉弓粥样硬化、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜、感染性心内膜炎、扩张性心肌病和心脏黏液瘤等.目前心源性卒中无统一的诊断标准,鉴于此,我们组织国内专家撰写了心源性卒中的诊断专家共识,基于临床特征和神经影像学特点,结合血管和心脏评估检查等要素,将心源性卒中分为"确诊的"(definite)、"很可能(probable)"和"可能的(possible)"3个等级.对于心源性卒中的治疗,在急性期治疗时间窗内进行静脉溶栓和(或)血管内治疗,以尽可能最大程度地挽救缺血半暗带,减少神经功能残疾;针对心源性卒中的不同病因采取相应的治疗措施,以预防脑卒中的复发,并积极进行神经康复治疗.

目的:探讨骨盆骨折合并骶髂关节前脱位的临床诊疗经验。方法:回顾性分析2013年6月至2019年9月收治的19例骨盆骨折合并骶髂关节前脱位患者资料，男12例，女7例；年龄9~67岁，平均28.0岁；车祸伤11例，高空坠落伤6例，挤压伤2例；根据Tile分型，C1型8例，C2型2例，C3型9例；6例改良肢体严重创伤评分（mangled extremity severity score, MESS）≥7分，其中2例行髋关节离断术，4例行半侧骨盆离断术；13例患者行保肢手术，其中3例行外固定架手术，10例行切开复位钢板内固定术。根据Matta影像学骨盆标准评价复位质量，根据视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）评估疼痛情况，根据Majeed评分评估骨盆功能。结果:手术时间为2~4 h，平均3.2 h；术中出血量400~1 200 ml，平均768.4 ml。18例存活患者均获得随访，随访时间6~24个月，平均11.6个月。6例截肢患者中1例因感染性休克多器官功能衰竭于术后1周死亡，患者术后总体生存率为94.7%（18/19），截肢率31.6%（6/19）。18例存活患者骨盆骨折均愈合，骨折愈合时间3~6个月，平均4.2个月，无一例发生骨折延迟愈合及不愈合。18例存活患者末次随访时，VAS评分（2.4±1.9）分（范围0~6分），其中无痛3例，轻度疼痛9例，中度疼痛6例。13例保肢患者末次随访时，Matta影像学评价，优6例、良4例、可2例、差1例，优良率为76.9%（10/13）；Majeed功能评分（81.8±11.9）分（范围53~95分），其中优6例、良5例、可1例、差1例，优良率为84.6%（11/13）。保肢治疗中4例患者腰骶神经损伤致髋关节活动功能受限，单侧下肢感觉、运动减弱，经神经松解及营养支持治疗，感觉、运动功能明显改善。结论:骨盆骨折合并骶髂关节前脱位的病死率及致残率高，应早期判断肢体损伤情况，及早介入手术，以挽救患者生命为重，必要时选择髋关节离断术或半骨盆离断术。

目的:总结急性氯气中毒危重患儿的临床特征及诊疗经验，探讨有效应对策略。方法:回顾性总结2019年8月一起突发群体性氯气中毒事件中就诊于首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科的6例危重患儿的一般情况、临床表现、诊疗经过和随访结果（截至出院后1年6个月）。结果:6例危重患儿中男4例、女2例，年龄4~12岁。事发时均处于距氯气源5 m以内，均以严重呼吸困难为突出表现，中毒后3.5~7.0 h行气管插管、机械通气；病情最严重的1例患儿距氯气源最近（仅1.5 m），撤离时间最长（约5 min），常规机械通气不能纠正缺氧并出现严重休克，于中毒后10 h开始静脉-动脉体外膜肺氧合（ECMO）治疗。6例患儿全部存活。随访6例患儿生长发育均未见异常；肺功能检查除1例因既往有可疑哮喘存在小气道阻力增高外，余5例未见异常；肺部CT、脑电图、颅脑磁共振成像均未见异常。结论:重度氯气中毒主要表现为呼吸衰竭，常在中毒后数小时内需机械通气。常规机械通气无效时ECMO治疗可挽救生命，救治及时预后好。

目的:分析挽救性放疗在食管鳞癌根治性手术后发生区域淋巴结寡复发患者再程治疗中的作用。方法:回顾分析2013－2016年间确诊的胸段食管鳞癌，首程治疗接受根治性手术且根治术后发生局部区域淋巴结寡复发(1～3个)，病例资料完整可分析者共74例。采用 Kaplan- Meier法生存分析， Logrank法行组间对比。 结果:复发后全组中位总生存(OS)期9个月(2.5～43个月)，复发后中位无进展生存(PFS)期4个月(1～33个月)。挽救性放疗、未放疗分别为47、27例，治疗客观缓解率分别为77%(36/47)和30%(8/27)。挽救性放疗组比未放疗组有更好的OS ( P＝0.042)和PFS ( P＝0.01)。挽救性放疗患者中累及野放疗和选择野放疗有着相似的OS ( P＝0.963)和PFS ( P＝0.599)；放疗剂量≥60Gy比<60Gy有着更好的OS ( P＝0.001)和PFS ( P＝0.001)。 结论:对于局部区域淋巴结寡复发的食管鳞癌术后患者，局部挽救性放疗比未放疗有更好的OS和PFS。建议开展前瞻性临床研究进一步明确放疗的作用并规范放疗靶区和剂量。

目的:探讨难治性晚期乳腺癌合并肺结核的临床表现、病理特点、治疗及预后。方法:对就诊于深圳市第三人民医院甲乳外科1例难治性晚期乳腺癌合并肺结核患者的临床、病理特点及治疗进行分析，回顾相关文献。结果:本例为27岁女性，发现右乳肿物半月余入院。结合肿瘤病理、免疫组化与影像学检查结果，诊断右侧浸润性乳腺癌伴骨转移(T 2N 2M 1，Luminal B)，合并活动性肺结核。给予经典抗结核治疗2周后，完成4周期挽救化疗，效果不佳；使用程序性死亡蛋白-配体1(PD-L1)抗体后出现严重免疫相关不良反应，导致全身多器官功能衰竭而死亡。 结论:Luminal B型乳腺癌(ER、PR低表达)分子特征、预后与三阴型乳腺癌类似，免疫治疗可用于PD-L1阳性表达的该类型患者。免疫治疗非特异性激活免疫系统引起免疫相关不良反应，但导致患者死亡实属罕见，应引起临床医师关注。

目的:探讨伴有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变或经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后T790M突变的肺癌晚期患者接受奥西替尼治疗后的耐药进展模式以及挽救治疗方法和效果。方法:收集2017年4月（奥西替尼在中国获批时）至2019年5月在江苏省肿瘤医院采用奥西替尼治疗的145例晚期肺癌患者资料。截至2019年12月最后一次随访，共87例（60.0%）患者发生奥西替尼获得性耐药，其中61例（70.1%）接受挽救治疗，对于耐药后爆发性进展者挽救治疗以化疗为主，对于耐药后缓慢进展或局部进展者，继续靶向药物治疗，并予局部治疗。采用影像学评价及Kaplan-Meier法分析奥西替尼获得性耐药的进展模式及生存情况，比较不同挽救治疗的效果。结果:61例挽救性治疗患者中位随访11个月（4～32个月），其中58例（95.1%）出现了奥西替尼再次耐药，24例（39.3%）死于肺癌进展。61例挽救治疗患者的中位无进展生存（PFS）时间为2.5个月（95% CI 2.1～3.0个月）；中位总生存（OS）时间为19.0个月（95% CI 13.7～26.3个月），1、2年OS率分别为72.1%和41.7%。61例挽救治疗患者中，爆发性进展、缓慢进展及局部进展分别为8例（13.1%）、30例（49.2%）及23例（37.7%）。在接受适当的挽救治疗后，爆发性进展、缓慢进展及局部进展患者间PFS及OS差异均无统计学意义（均 P>0.05）。进展后接受局部治疗（24例）与未接受局部治疗（37例）患者间PFS及OS差异均无统计学意义（均 P>0.05）。58例挽救治疗后再次耐药患者中仅6例（10.3%）在挽救治疗后获得超过6个月的PFS，均为缓慢进展或局部进展患者。 结论:奥西替尼获得性耐药在临床类型上可以表现为爆发性进展、缓慢进展及局部进展，挽救治疗效果欠佳。

目的:提高对T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）合并纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的认识。方法:回顾性分析2010年8月至2019年10月就诊于蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院和江苏省人民医院的14例初诊T-LGLL合并PRCA患者的临床特征、外周血及骨髓相关实验室检查指标。结果:14例患者男性和女性各7例，中位年龄58.5岁（33~75岁）；初诊时中位白细胞计数5.02×10 9/L[（1.45~8.49）×10 9/L]，中位中性粒细胞绝对值1.35×10 9/L[（0.43~7.16）×10 9/L]，中位淋巴细胞比例0.49（0.13~0.77），中位血红蛋白58 g/L（42~106 g/L），中位红细胞计数2.01×10 12/L[（0.99~3.20）×10 12/L]，中位网织红细胞比例0.52（0.14~3.02），中位血小板计数96×10 9/L[（38~281）×10 9/L]，中位大颗粒淋巴细胞占淋巴细胞比例71%（32%~81%）；骨髓穿刺结果示：中位大颗粒淋巴细胞占有核细胞比例0.16（0.08~0.41）；中位血清β 2微球蛋白4.85 mg/L（2.81~7.22 mg/L）；2例患者ASXL1和TET2基因突变阳性，其中1例同时有STAT3、EP300、FAM46C基因突变阳性；6例患者T细胞受体（TCR）β、γ阳性，1例TCR β阳性，4例TCR γ阳性，1例TCR δ阳性，1例TCRβ、γ、δ均阳性，1例均阴性。8例接受环孢素治疗，6例有效；6例接受甲氨蝶呤联合激素治疗，3例有效；初始诱导有效9例，5例初始治疗无效患者行挽救治疗，2例有效。 结论:T-LGLL合并PRCA患者的实验室特征与单纯T-LGLL相似，以贫血为突出表现，伴有中性粒细胞或血小板减少亦常见；外周血和骨髓中易见大颗粒淋巴细胞，T淋巴细胞单克隆重排是重要特征，对免疫抑制治疗反应良好。

目的:观察维奈克拉（VEN）治疗异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发恶性血液病患者的疗效及安全性。方法:回顾性分析2021年2月至2021年11月在中国医学科学院血液病医院接受VEN治疗的25例allo-HSCT后复发患者的临床资料，其中微小残留病（MRD）阳性患者15例（抢先治疗组），形态学复发患者10例（挽救治疗组）。两组VEN剂量均为400 mg/d，联合唑类抗真菌药物时减量至100 mg/d。结果:①抢先治疗组男7例，女8例，中位年龄32（18~52）岁；急性髓系白血病（AML）13例，急性淋巴细胞白血病（ALL）1例，原发性骨髓纤维化（PMF）1例；MRD阳性至应用VEN中位时间为2.5（0~12.5）个月。VEN中位疗程数为2（1~4）个。第1疗程治疗第7天VEN中位血药浓度为1 945（688~5 383）μg/L。VEN治疗1疗程后8例患者MRD转为阴性（获得主要反应），4例MRD较治疗前下降50%，3例无效，总体反应率（ORR）为80%（12/15）。9例治疗第7天VEN血药浓度<1 000 μg/L或>3 000 μg/L患者中3例（33.3%）MRD转阴，6例VEN血药浓度1 000~3 000 μg/L患者中5例（83.3%）MRD转阴。5例患者出现3/4级中性粒细胞减少，5例患者出现3/4级血小板减少，无新发严重感染致死病例。②挽救治疗组男7例，女3例，中位年龄44（28~59）岁；AML 6例，ALL 2例，不典型慢性髓性白血病（aCML）1例，骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴有多系发育异常（MDS-RCMD）1例；复发至应用VEN中位时间为0（0~1）个月；VEN中位疗程数为1（1~2）个；第1疗程治疗第7天VEN中位血药浓度为2 419（1 200~6 155）μg/L。VEN治疗1疗程后3例获得完全缓解（CR）（主要反应），3例获得部分缓解（PR），4例无效，ORR为60%（6/10）。4例治疗第7天VEN血药浓度>3 000 μg/L患者中1例获得CR，6例VEN血药浓度1 000~3 000 μg/L患者中2例获得CR。10例患者均出现3/4级中性粒细胞减少及3/4级血小板减少。1例患者因严重肺感染死亡。③中位随访4.5（1~8.5）个月，抢先治疗组、挽救治疗组总生存（OS）率分别为（70.2±12.7）%、（50.0±15.8）%（ χ2=1.873， P=0.171）。1疗程VEN治疗获得主要反应、未获得主要反应患者的OS率分别为（90.9±8.7）%、（36.2±14.7）%（ χ2=6.843， P=0.009）。3例存在TP53突变的患者在VEN治疗后均获得主要反应。 结论:应用VEN对allo-HSCT后复发的恶性血液病患者进行抢先/挽救治疗有一定疗效且耐受性良好，监测VEN血药浓度有望提高疗效。VEN抢先/挽救治疗1个疗程未获得主要反应的患者预后较差，需尽早转换其他治疗方案。