目的 探讨麦冬多糖(OJP)对烟曲霉菌性角膜炎(AFK)小鼠的治疗作用及机制.方法 通过对小鼠角膜注射烟曲霉菌(AF)悬浮液建立AFK模型,将54只建模成功的AFK小鼠随机分为5组:模型组(n=11)、低剂量组(n=11)、中剂量组(n=11)、高剂量组(n=11)和激动剂组(n=10);取未建模的小鼠作为对照组(n=10).低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠分别用50 μL浓度为5,10,20 g/L的OJP溶液滴眼.激动剂组小鼠用50μL浓度为20g/L的OJP溶液滴眼,同时用0.25 mg/kg的Toll样受体4(TLR4)激动剂CRX-527溶液灌胃.对照组和模型组小鼠分别用50 μL生理盐水滴眼.各组小鼠均给药1周.治疗结束24 h后,在裂隙灯显微镜下进行角膜炎症评分.采用苏木素伊红(HE)染色观察角膜形态;采用ELISA法检测角膜组织上清液中促炎因子白介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6水平;采用qRT-PCR分析角膜IL-1 β、TNF-α、IL-6、TLR4、髓样分化因子 88(MyD88)、核因子-κB(NF-κB)p65 的 mRNA 水平;采用 Western blot分析角膜 TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白相对表达.结果 与对照组比较,模型组大鼠的角膜炎症评分升高(P＜0.05),角膜出现明显病变,角膜IL-1β、TNF-α、IL-6蛋白表达和mRNA水平均升高(P＜0.05),角膜TLR4、MyD88和NF-κB p65的mRNA水平和蛋白表达均升高(P＜0.05).与模型组比较,低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的角膜炎症评分降低(P＜0.05),角膜病变减轻,角膜IL-1β、TNF-α、IL-6蛋白表达和mRNA水平均降低(P＜0.05),角膜TLR4、MyD88和NF-κB p65的mRNA水平和蛋白表达均降低(P＜0.05).与低剂量组比较,中剂量组和高剂量组大鼠的角膜炎症评分降低(P＜0.05),角膜病变减轻,角膜IL-1β、TNF-α、IL-6蛋白表达和mRNA水平均降低(P＜0.05),角膜TLR4、MyD88和NF-κB p65的mRNA水平和蛋白表达均降低(P＜0.05).与高剂量组比较,激动剂组大鼠的角膜炎症评分升高(P＜0.05),角膜病变加重,角膜IL-1β、TNF-α、IL-6蛋白表达和mRNA水平均升高(P＜0.05),角膜TLR4、MyD88和NF-κB p65的mRNA水平和蛋白表达均升高(P＜0.05).结论 OJP可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路减轻AFK小鼠角膜炎症损伤.

目的 对不同规格的戈舍瑞林在乳腺癌患者中的临床应用进行综合评价,为临床合理使用戈舍瑞林提供依据.方法 根据《药品临床综合评价指南》,采用病例回顾性分析、问卷调查、专家论证等方法,围绕3.6mg戈舍瑞林(A组)、10.8 mg戈舍瑞林(B组)、3.75 mg亮丙瑞林(C组)在乳腺癌患者中的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等进行卫生技术评估.结果 在有效性方面,A、B组雌二醇＞5pg·mL-1的患者比例低于C组(P＜0.05).在安全性方面,胃肠道反应发生率,A、B组低于C组(P＜0.05),B组轻、中度不良反应发生率最低(P＜0.01).在经济性方面,B组从日均费用、年疗程费用、给药频次及成分效果比方面均优于A、C组.在创新性方面,专家认为B组更具有机制创新、技术创新,临床需求及推荐度A组占优势.在适宜性方面,B组药品技术特点及使用适宜性综合评分更高.在可及性方面,三组可获得性均较好,均存在短缺现象,可负担性B组更好.结论 10.8 mg戈舍瑞林在有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性、可及性方面具有较好的表现,但临床需求及推荐度不及3.6 mg戈舍瑞林.

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种以血小板减少为特征的自身免疫性疾病,T细胞免疫失调在ITP的形成过程中发挥了重要作用.艾曲泊帕是一种血小板生成素受体激动剂,除直接刺激巨核细胞生成血小板以外,还可通过诱导调节T细胞生成、降低促炎因子发挥免疫调节作用.艾曲泊帕作为成人ITP的二线治疗药物,在临床上的应用日益广泛.本文对艾曲泊帕在ITP中的作用机制、疗效、安全性及如何减量等最新研究进展作一综述.

目的:基于细胞焦亡和JNK/NEK7/NLRP3通路,研究芍药苷(PF)对小鼠脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)的作用和机制.方法:腹腔注射脂多糖(LPS)建立小鼠SA-AKI模型.雄性6～8周龄C57BL/6J小鼠24只,随机数字表法分为4组:对照(control,Con)组(在相同时间腹腔注射等量含DMSO的PBS);LPS组(腹腔注射LPS 15 mg/kg);LPS+PF组(造模前30 min腹腔注射PF 50 mg/kg),LPS+PF+anisomycin组(造模前30 min腹腔注射PF 50 mg/kg和JNK激动剂anisomycin 20 mg/kg).造模后24 h取材,HE染色观察肾组织病理变化,进行肾损伤Paller评分;ELISA检测肾损伤标志物:血肌酐(Scr)、肾损伤分子1(KIM-1)和炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、IL-18水平;Western blot检测磷酸化JNK(p-JNK)、NIMA相关激酶7(NEK7)、Nod样受体蛋白3(NLRP3)、gasdermin D的N端片段(GSDMD-N)蛋白变化.结果:相较于Con组,LPS组HE染色显示肾组织发生充血水肿,肾小管扩张管腔内出现颗粒或细胞样管型,肾间质出现充血水肿,Paller评分升高,Scr、血清KIM-1水平升高(P<0.05),肾组织IL-1β、IL-18水平升高(P<0.05),p-JNK、NEK7、NLRP3、GSDMD-N表达上升(P<0.05).相较于LPS组,LPS+PF组HE染色及肾损伤Paller评分显示肾组织病理损伤情况减轻,Scr、血清KIM-1水平降低(P<0.05),肾组织IL-1β、IL-18水平降低(P<0.05),p-JNK、NEK7、NLRP3、GSDMD-N蛋白表达下降(P<0.05).相较于LPS+PF组,LPS+PF+anisomycin组HE染色及肾损伤Paller评分显示肾组织病理损伤加重,Scr、血清KIM-1水平升高(P<0.05),肾组织IL-1β、IL-18水平升高(P<0.05),p-JNK、NEK7、NLRP3、GSDMD-N表达上升(P<0.05).结论:芍药苷可能通过抑制JNK/NEK7/NLRP3信号通路,减轻细胞焦亡和炎症反应,改善SA-AKI.

目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案促排卵并鲜胚移植后临床妊娠结局的影响因素,构建临床妊娠的列线图预测模型,并验证模型.方法 纳入2019年1月—2023年4月于兰州大学第一医院生殖医学中心行GnRH-a长方案促排卵并鲜胚移植共4 627个周期的临床资料,统计分析纳入患者的一般临床资料、临床妊娠结局.采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归技术和多因素Logistic回归筛选数据维度和预测因子,按照7∶3的比例将最终纳入的3 470个周期随机分配为训练集(2 429个)和测试集(1 041个).采用多因素Logistic回归分析建立临床妊娠结局的预测模型并用列线图将其可视化.采用曲线下面积(AUC)、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和决策曲线分析(DCA)评估模型.结果 根据LASSO回归分析计算选择18个非零系数变量,多因素Logistic回归分析结果显示年龄、多囊卵巢综合征、反复妊娠丢失、高血压家族史、促性腺激素启动日剂量、扳机用药、扳机日孕酮水平、扳机日子宫内膜厚度、移植胚胎数量、移植优质胚胎数量、移植胚胎类型(囊胚与否)和男方弱精子症患病与否共12个因素作为预测因子建立Logistic模型并用列线图可视化;训练集AUC为0.657,验证集AUC为0.617,Hosmer-Lemeshow检验显示该模型拟合好(P=0.208,平均绝对误差=0.008),DCA提示当患者临床妊娠的阈值概率在11%～67%时,应用该列线图可增加净获益.结论 该模型可为GnRH-a长方案促排卵并鲜胚移植周期临床妊娠结局预测提供参考,但该模型的预测精度有限,有待于进一步开发.

2023年《The New England Journal of Medicine》(NEJM)出版52期，共发表研究型论著208篇。今年主编推荐的"NEJM最佳论文"重点关注了各种疾病的新疗法，如"通用"嵌合抗原受体T细胞对肿瘤的治疗、新的抗肿瘤靶点、新的肾脏疾病治疗靶点等，还有药物的新应用，如度普利尤单抗用于嗜酸性粒细胞计数升高的慢性阻塞性肺病患者，胰高血糖素样肽-1激动剂司美格鲁肽用于射血分数保留的心力衰竭肥胖患者，三重激素受体激动剂利拉鲁肽治疗肥胖，氯胺酮治疗难治性抑郁等。针对围术期领域，本年度相关论文主要集中于血液管理、心搏骤停的救治、评估与监测、重症患者的治疗与管理、新的治疗方法或药物新的治疗场景等领域。本文精选以上5个主题的17篇相关亮点研究，以飨读者。

目的:观察胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)联合二甲双胍对超重/肥胖多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)患者糖脂代谢及生殖功能的影响。方法:选取2017年7月至2022年7月于陆军军医大学第二附属医院内分泌科接受12周(利拉鲁肽+二甲双胍或艾塞那肽+二甲双胍)治疗的200例超重/肥胖PCOS患者。回顾性分析治疗前后人体测量、糖脂代谢、月经周期、性激素、卵巢多囊样改变等临床指标的变化。结果:在改善代谢方面，治疗后受试者体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、HbA 1C、空腹血糖、胰岛素(包括空腹、30、60、120及180 min)、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、胰岛素曲线下面积、三酰甘油、总胆固醇较治疗前明显下降，差异有统计学意义( P<0.05或 P<0.01或 P<0.001)。在生殖功能方面，治疗后受试者睾酮、促黄体生成素、促卵泡激素/促黄体生成素、游离雄激素指数较前下降( P<0.001)，性激素结合球蛋白较前升高( P<0.01)。孕酮、催乳素、促卵泡刺激素、硫酸脱氢表雄酮较治疗前差异无统计学意义( P>0.05)；建立规律月经周期的受试者占比由23.53%上升至57.52%，卵巢多囊样改变的受试者占比从65.30%下降至50.32%，且出现优势卵泡的占比从0上升至18.30%，差异有统计学意义( P<0.05或 P<0.01)。部分患者(25.49%)用药后出现恶心、腹泻、腹胀、呕吐等不良反应。 结论:GLP-1RA联合二甲双胍可同时有效改善超重/肥胖PCOS患者糖脂代谢紊乱及生殖功能障碍。

目的:探讨3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1-蛋白激酶B（PDK1-Akt）信号通路干预对心肌细胞超极化激活环核苷酸门控离子通道4（HCN4）转录、表达及功能的影响。方法:使用酶解法从健康雄性野生型C57小鼠和心脏特异性敲除PDK1小鼠获得心房肌细胞，分别为空白对照组和PDK1-KO组；另外，对急性分离自C57小鼠的心房肌细胞进行培养，将其分为药物对照组［予二甲基亚砜（DMSO）干预）］、PDK1敲低组［予1 μg/ml PDK1的短发夹状RNA（shRNA）干扰质粒干预］、SC79组［予Akt激动剂SC79（8 μmol/ml）干预］、GSK2334470组［予PDK1抑制剂GSK2334479（10 nmol/ml）干预］和PDK1敲低+SC79组（予8 μmol/ml SC79和1 μg/ml PDK1的shRNA干扰质粒干预）。为进一步减少药物脱靶的可能，故运用PDK1的shRNA质粒转染培养的心肌细胞，并在此基础上加用SC79干预。采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测相应组心房肌细胞PDK1及HCN4的mRNA表达水平，Western blot检测PDK1、Akt及HCN4蛋白表达水平，全细胞膜片钳检测HCN的电流密度，免疫荧光技术检测HCN4蛋白表达情况。结果:（1）PDK1-KO组的HCN4的mRNA（1.46±0.03比0.99±0.01， P<0.001）及蛋白（1.14±0.02比1.00±0.06， P=0.017）表达水平高于空白对照组。全细胞膜片钳结果显示，PDK1-KO组的HCN电流密度大于空白对照组［（-17.47±2.00）pA/pF比（-12.15±2.25）pA/pF， P=0.038］。（2）通过比较PDK1敲低组、SC79组和药物对照组细胞，对PDK1 shRNA及Akt特异性激动剂SC79进行功能验证，结果显示PDK1敲低组细胞的PDK1 mRNA及蛋白表达水平低于药物对照组，SC79组细胞的磷酸化-Akt（Thr 308）蛋白表达水平高于药物对照组。（3）GSK2334470组细胞的HCN4 mRNA（3.61±0.46比1.00±0.08， P<0.001）及蛋白（2.33±0.11比1.00±0.05， P<0.001）表达水平高于药物对照组。（4）PDK1敲低组细胞的HCN4 mRNA表达水平高于药物对照组（1.76±0.11比1.00±0.06， P<0.001）及PDK1敲低+SC79组（1.76±0.11比1.33±0.07， P=0.003），PDK1敲低+SC79组的HCN4 mRNA表达水平亦高于药物对照组（1.33±0.07比1.00±0.06， P<0.001）。PDK1敲低组细胞的HCN4蛋白表达水平高于药物对照组（1.15±0.04比1.00±0.05， P=0.003），PDK1敲低+SC79组的HCN4蛋白表达水平与药物对照组比较差异无统计学意义（ P>0.05），但低于PDK1敲低组（0.95±0.01比1.15±0.04， P<0.001）。全细胞膜片钳实验结果示，药物对照组细胞的HCN电流密度为（-13.27±1.28）pA/pF，PDK1敲低组细胞为（-18.76±2.03）pA/pF，PDK1敲低+SC79组细胞为（-13.50±2.58）pA/pF；PDK1敲低组细胞的HCN电流密度大于药物对照组（ P<0.001），而PDK1敲低+SC79组与药物对照组比较差异无统计学差异（ P>0.05）。（5）免疫荧光检测结果显示PDK1敲低组的绿色荧光较药物对照组增强，提示定位于细胞膜的HCN4表达量增加。而PDK1敲低+SC79组的绿色荧光较PDK1敲低组减弱，提示当敲低PDK1后再进一步激动Akt，定位于细胞膜HCN4表达量下降。 结论:PDK1-Akt信号通路参与心肌细胞HCN4离子通道转录、表达水平及功能的调控。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病微血管并发症之一，严重的糖尿病黄斑水肿或增生性视网膜病变可导致糖尿病患者视力受损甚至失明。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为新型降糖药物目前普遍应用于2型糖尿病的临床治疗，但GLP-1RA使用期间带来血糖的快速变化可能存在短期潜在DR发生增加的风险。其对于DR的潜在影响和机制包括氧化应激、血管内皮生长因子、炎症、视网膜神经变性和其他细胞因子。GLP-1RA是否导致DR风险增加的争议仍较大。未来仍需要更多基础和临床研究以期进一步明确GLP-1RA与DR风险的相关性。

目的:调研泌尿外科医生对前列腺癌去势治疗中应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)的现有认知、治疗模式，以及临床实践中的未满足需求。方法:2020年7—8月对中国七大地区(北部、东北、东部、南部、中部、西南、西北)163家三甲医院的泌尿外科医生进行问卷调研，纳入标准为主治或以上职称、有GnRH-a处方经验并有意愿参与研究的泌尿外科医生。问卷涉及前列腺癌患者基本资料、药物去势(含GnRH-a)使用情况及GnRH-a治疗的未满足需求(应用5分Likert量表评价)。本研究拟收集调研问卷300份，采用自填式结构化电子问卷收集数据。结果:本研究共发放调查问卷13 886份，收回符合纳入标准的问卷共410份，剔除110份未完成的无效问卷，共300份有效问卷被纳入分析。每名受访者月均诊治的前列腺癌患者中，接受药物去势治疗的患者数量为(12±8)例。使用1个月剂型GnRH-a的比例高于3个月剂型[(62.0±24.7)%与(38.0±24.7)%]。49.3%(148/300)的受访者表示接受GnRH-a治疗的患者主要随访频率为每月1次。决定随访频率的主要因素为GnRH-a注射频率(31.3%，94/300)、前列腺特异性抗原(PSA)检测频率(27.7%，83/300)和药物有效性(26.0%，78/300)。治疗依从性方面，46.0%(138/300)的受访者认为超过70.0%的前列腺癌患者能够完全按照医嘱用药。在决定处方何种GnRH-a药品时，受访者主要考虑的因素为不同治疗方案疗效(92.0%，276/300)、药物不良反应(85.7%，257/300)、经济负担(76.7%，230/300)和注射频率(61.3%，184/300)。受访者认为GnRH-a治疗仍有改善需求的方面前4位依次为有效性[(4.04±0.93)分]、经济负担[(3.93±0.84)分]、药物不良反应[(3.90±0.90)分]和注射频率[(3.60±0.93)分]。受访者认为影响患者生活质量的前4位因素依次为疼痛[(4.09±0.94)分]、心理压力[(3.61±0.90)分]、药物不良反应[(3.46±0.89)]分和频繁注射GnRH-a引起的不适[(3.34±0.91)分]。结论:我国泌尿外科医生希望在应用GnRH-a治疗前列腺癌过程中降低注射频率，在现有治疗的基础上提高治疗有效性，降低患者经济负担和药物不良反应，以改善患者治疗过程中的依从性和有效性。