目的:了解北京市某高校甲型流感感染及治疗状况，为高校防控流感提供科学依据。方法:以某高校流感流行季确诊的甲型流感学生病例为研究对象，分析并比较病例的人群中的分布特征、临床表现和治疗转归。结果:2023年2月20日至2023年3月27日共纳入189例甲型流感确诊病例，罹患率为0.72%，男性占74.07%；病例平均年龄为（20.32±2.31）岁；85.71%的病例为本科生，本科生罹患率（1.10%）高于研究生（0.24%），2022级本科生罹患率（1.86%）最高；本轮甲型流感流行期为36 d，发病高峰为2023年2月28日至3月6日；病例以发热、咳嗽、咽痛、鼻塞等临床症状为主；磷酸奥司他韦治疗组、玛巴洛沙韦治疗组与中成药物治疗组比较，热退时间和抗原转阴时间差异有统计学意义（ P<0.01）。 结论:某高校本次甲型流感以本科生男性为主，以发热、咳嗽、咽痛为主要症状，抗病毒治疗可以缩短病程。

目的:挖掘玛巴洛沙韦不良事件（AE）的风险信号，为该药在临床的安全应用提供参考。方法:采用报告比值比（ROR）法和比例报告比值比（PRR）法对美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库2018年第1季度至2022年第4季度AE报告中玛巴洛沙韦相关AE的风险信号进行挖掘。报告数≥3且 ROR（或 PRR）的95%置信区间（ CI）下限大于1被定义为风险信号。采用《国际医学用语词典》（MedDRA）25.1版的系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对AE进行分类统计，对筛选出的风险信号进行分析。 结果:共收集到玛巴洛沙韦相关AE报告1 102份，涉及患者1 102例，498例为严重AE。ROR法和PRR法共检测出风险信号45个。按 ROR值大小排名前10位的PT是热性惊厥、缺血性结肠炎、细菌性肺炎、类过敏反应、出血性膀胱炎、多形性红斑、黑便、过敏性休克、弥漫性血管内凝血、速发严重过敏反应。45个风险信号中未列入药品说明书的PT为26个，按信号强度排名前10位的是热性惊厥、缺血性结肠炎、细菌性肺炎、出血性膀胱炎、弥漫性血管内凝血、意识状态改变、发热、横纹肌溶解、发绀和面部瘫痪。涉及PT数占比排名前5位的SOC依次为神经系统疾病、胃肠系统疾病、精神病类、呼吸系统疾病、血液及淋巴系统疾病。498例严重AE中，共挖掘出5个风险信号，即感染性肺炎、腹泻、横纹肌溶解、过敏反应、异常行为。 结论:临床应用玛巴洛沙韦时，应密切关注其药品说明书中未提及的AE，包括热性惊厥、细菌性肺炎、缺血性结肠炎、出血性膀胱炎等。

玛巴洛沙韦是首个Cap-依赖性内切酶抑制剂,通过抑制流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白亚基内切酶活性,从而抑制流感病毒的复制.玛巴洛沙韦于2022年8月通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批,在临床上用于治疗5岁及以上、流感症状不超过48h的急性无并发症流感患者,并于2023年3月获得中国国家药品监督管理局正式批准.临床试验表明,玛巴洛沙韦具有单剂量给药、安全性高等优势,将成为儿童流感患者的替代药物.

目的:探索玛巴洛沙韦和奥司他韦安全性差异,为药品上市后研究和临床合理用药提供参考.方法:使用报告比值比法(ROR)和贝叶斯置信传播神经网络法(BCPNN)对FAERS数据库2019年一季度至2022年三季度玛巴洛沙韦和奥司他韦的不良事件(ADE)信号进行挖掘并分析.结果:玛巴洛沙韦和奥司他韦ADE信号累及多个系统,以玛巴洛沙韦为首要怀疑药品的ADE信号未见各种先天性家族性遗传性疾病、生殖系统及乳腺疾病的信号,以奥司他韦为首要怀疑药品的ADE信号未见肾脏及泌尿系统疾病的信号.两药都有信号的系统器官分类(SOC)中,精神病类、妊娠期、产褥期及围产期状况、眼器官疾病和各类神经系统疾病等的ADE信号强度有明显区别.玛巴洛沙韦无不良事件信号报告数最多,奥司他韦最多的报告信号为呕吐.结论:该研究所得ADE信号与说明书现有常见药品不良反应(ADR)具有一致性,但在妊娠期/产褥期及围产期状况、先天性家族性遗传性疾病、眼器官疾病、肾脏及泌尿系统疾病等系统器官和信号强度方面具有明显差异.该研究可为有上述ADE特发风险的人群临床个体化选择用药提供参考,保障临床安全和合理用药.

流行性感冒是儿童常见急性呼吸道疾病,尤其2岁以下的婴幼儿,是并发症和住院风险最高的人群.玛巴洛沙韦是首个Cap-依赖型核酸内切酶的抑制剂,通过抑制mRNA合成的启动来阻断流感病毒的复制,日本己批准其应用于治疗年龄≥12岁的流感患者.综述玛巴洛沙韦抑制儿童流感病毒的药理作用(抗流感病毒聚合酶酸性蛋白、广谱抗病毒)及临床研究(缩短流感发热时间、缓解流感症状、缩短幼儿甲型流感症状缓解时间)以期为该药的合理应用提供依据.

目的 评价玛巴洛沙韦治疗流行性感冒(以下简称"流感")的有效性、安全性和经济性,以期为医院新药引进和临床用药决策提供循证参考.方法 检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Epistemonikos、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据库及卫生技术评估(HTA)相关学术机构官方网站及数据库,经文献筛选、资料提取、质量评价后,对研究结果进行描述性分析.结果 共纳入11篇文献,包括6篇系统评价(SR)/Meta分析、5篇经济学研究.与安慰剂相比,玛巴洛沙韦在缩短流感患者症状缓解时间(TTAS)和退热时间(TTRF)、降低治疗后24 h和48 h病毒滴度相对于基线的变化水平、降低支气管炎发生率等方面差异有统计学意义(P＜0.05).与神经氨酸酶抑制剂(NAIs)相比,玛巴洛沙韦在缩短流感患者TTRF,降低流感并发症、肺炎、支气管炎发生率等方面差异无统计学意义(P＞0.05);多数研究认为玛巴洛沙韦在缩短TTAS方面差异无统计学意义(P＞0.05);仅有极低质量文献认为玛巴洛沙韦可显著降低患者治疗后24 h和48 h病毒滴度相对于基线的变化水平.安全性方面,玛巴洛沙韦与帕拉米韦、扎那米韦相比,不良事件(AEs)发生率和药物相关不良事件(DRAEs)发生率差异无统计学意义(P＞0.05).部分研究认为玛巴洛沙韦AEs和DRAEs发生率较安慰剂、奥司他韦、拉尼米韦更低.现有经济学研究显示,在中国与奥司他韦相比、在日本与拉尼米韦相比,玛巴洛沙韦均更具有成本-效果优势.结论 与安慰剂相比,玛巴洛沙韦治疗流感具有良好的有效性、安全性和经济性.与NAIs(奥司他韦)相比,玛巴洛沙韦在中国有良好的经济学优势,但在安全性和有效性方面尚需开展更多高质量研究.

巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒(流感)病毒新药,由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制,作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶,对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性.日本厚生省新药审批部门:日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)于2015年1 1月给予该公司单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇,2018年2月予以加速许可,用于治疗甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批准上市,商品名为Xofluza(R).2016年2月盐野义制药公司与瑞士罗氏制药公司签署合作协议,授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权,只保留在美国共同开发权.瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克(Genentech)制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格,并于2018年10月24日获准上市,商品名为Xofluza(R).该文对巴洛沙韦玛波西酯的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better).2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破了1993年批准53个新药的历史记录.获批的新药中,小分子药物以64％占据较大比例.在获批的34个小分子新药中,有9个是首创性的小分子药物,这对后续的药物研发具有里程碑式的重要意义.其中包括全球首个作用于Hedgehog信号通路的Smo小分子抑制剂格拉德吉;首个靶向于突变型IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布;首个抗天花病毒的p37蛋白小分子抑制剂替韦立马;首个靶向于cap-依赖型核酸内切酶的抗流感药物玛巴洛沙韦;首个靶向于GnRH-R治疗子宫内膜异位症的小分子药物艾拉戈克钠等.首创性的药物研发往往需要经历非常坎坷的研发过程,而成功的首创性药物多数也都成为重磅炸弹级的明星药物.本文选取2018年批准的具有代表性的首创性小分子药物研究实例,浅析其研发过程,为更多首创药物的研发提供研究借鉴及研发思路.

本研究改进了新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦(1)的合成工艺.甲基麦芽酚(2)经苄基保护、羟醛缩合、氧化反应得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(6),6经酯化、肼解反应得3-苄氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯一水合物(8).8与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺(9)经胺酯交换、环合、手性拆分得(R)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4](嗯)嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13),13经保护基交换并与7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂草-11-醇(15)反应得(R)-12-[(S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂草-11-基]-7-正己氧基-3,4,12,12a-四氢-lH-[1,4](嗯)嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲磺酸盐(16),16在氯化锂作用下水解并与氯甲基碳酸甲酯反应得1,纯度99.09％,de 99.88％,ee 99.99％.本研究在制备6时,改变投料方式,并用氨基磺酸和亚氯酸钠代替次氯酸钠作氧化剂,使反应时间缩短,收率由36％提高至70％;制备[3-苄氧基-2-[[2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙基]胺甲酰基]-1,4-二氢-4-氧代吡啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(10)时,通过密闭反应减少9的用量,降低了反应成本.改进后的工艺反应条件温和,后处理简便,总收率8％(以2计).

玛巴洛沙韦是一种具有全新作用机制的抗流感病毒新药,作为Cap依赖性内切酶抑制剂,通过抑制流感病毒RNA聚合酶PA亚基的内切酶活性,特异性阻断流感病毒的增殖过程,用于治疗12岁及以上、流感症状不超过48 h的急性无并发症流感患者.玛巴洛沙韦相比于神经氨酸酶抑制剂具有服药次数少、抗病毒疗效快、不良反应少等优点,且可以快速缓解甲型流感成年患者的呼吸困难.