目的 筛选KCNQ通道开放活性化合物并进一步评价其抗癫痫作用.方法 利用铷流出高通量筛选技术初筛,对优选化合物QO-72,复制多个动物模型,通过行为学以及脑电图(EEG)分析,结合一般药理学实验,对其有效性安全性进行初步评价,并探讨作用机制.结果 得到3个系列活性化合物共51个.化合物QO-72在MES和PTZ急性实验中,灌胃和腹腔注射可明显提高抗惊厥保护率(P＜0.05,0.01),延长癫痫大发作阈值(P＜0.01).在PTZ点燃慢性癫痫模型中,QO-72腹腔注射不同剂量均可降低癫痫发作等级(P＜0.01),缩短癫痫发作持续时间(P＜0.01),大剂量明显提高发作保护率(P＜0.01);QO-72治疗组EEG癫痫波时程明显缩短、振幅明显降低、波功率谱密度明显下降(P＜0.05,0.01).QO-72灌胃给药治疗剂量16倍或腹腔注射8倍,对小鼠协调运动、自主活动、戊巴比妥钠协同睡眠无明显影响.QO-72给药组海马区脑脊液GABA含量可明显增加(P＜0.01),Glu没有明显变化(P＞0.05).结论 化合物QO-72在电刺激和化学诱导的急、慢性癫痫模型上,均表现出良好抗癫痫作用,其机制除开放KCNQ通道外,可能还与增加脑内抑制性神经递质GABA含量有关.

目的 探讨磷酸二酷酶8(phosphodiesterase 8,PDE8)抑制剂PF-04957325对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1).模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA(每侧50 ng)诱导AD模型,注射OA2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d.给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达.结果 与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短(P＜0.01),水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少(P＜0.05),表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少(P＜0.05)、悬尾不动时间明显增加(P＜0.01),提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325 后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤.与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高(P＜0.01)、PDE8A及PDE8B蛋白表达量明显增加(P＜0.01)、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低(P＜0.05),给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低(P＜0.01)、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低(P＜0.01)、p-PKA/PKA、p-CREB/CREB 和 BDNF蛋白表达量明显升高(P＜0.01).结论 PDE8抑制剂PF-04957325 能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用.作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关.

抑郁症是一种以情绪低落为主要表现的常见精神障碍，其病理生理机制复杂且药物治疗效果欠佳。丰富环境(environmental enrichment，EE)是实验室常用的改善大脑功能的干预措施之一，通过将实验室动物暴露于较标准饲养环境更为丰富的感官、运动和/或社会刺激中，而使其获得积极的可塑性和适应性变化。大量研究表明，EE对多种抑郁动物模型都有明显的改善作用，但至今尚未能全面了解其机制，且行为学结果存在差异。由于EE的多维性和复杂性，目前还没有统一的范式标准，因此有必要整合现有的数据，通过理解EE的作用机制，对EE的各结构组成和实施步骤进行完善。文章结合近年来对抑郁动物模型的研究，从促进海马神经发生、减轻神经炎症、调节神经内分泌和影响表观遗传修饰等方面对EE的抗抑郁作用机制进行综述，以期为抑郁症机制研究和治疗提供新思路。随着精准医学和个体化医疗的兴起，人们对探索抑郁个体间差异和群体内效应的来源和机制越来越感兴趣，所以如何根据现有研究发现的作用机制将EE合理翻译至人类社会，是未来将要面临的挑战。

目前高压氧治疗已经成为脑损伤后意识恢复的重要辅助手段，如何精准对比高压氧治疗前后患者的意识改变，神经行为学评分量表成为量化评估患者意识状态的有力工具。患者因脑损伤的部位和程度不同表现为昏迷、植物状态、微小意识和保持清醒等不同的意识状态；由于临床和基础研究对于意识障碍认识的不断深入，相应的评估量表也在发生变化。国内外应用频率较高的量表有欧洲的格拉斯哥昏迷量表和美国的昏迷恢复量表修订版，我国学者编制的中国南京持续性植物状态量表经多中心对照研究显示与美国的昏迷恢复量表功效相当且有一定优势，比格拉斯哥昏迷量表更加精准。本综述介绍了昏迷和其他意识障碍评估量表的发展史，并对我国学者编制量表的工作进行介绍与展望，以期为相关基础及临床学科的研究提供帮助。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的主要表现为认知功能下降，造成这种下降的重要原因在于视觉和听觉的缺陷。来自视觉和听觉的刺激信息以不同的模式输入，导致个体处理这两种信息时存在时间差，正常衰老的个体能够很好地整合这些来自不同通道的信息并进行反应，但AD患者由于病理性衰老，认知功能受损导致不能很好地完成视听整合。已有一系列研究关注了AD患者这种视听整合障碍在行为上的表现与其背后的神经生理机制，指出这种视听整合障碍可能由颞上沟区域的病理变化、大脑连通性和激活模式的异常等因素导致，并为可能的干预和预防方式提供了新思路。现将从AD患者视听整合障碍的行为学表现和生理病理改变造成的影响进行综述，总结干预和预防方式，并对未来研究进行展望。

目的:研究单一延长刺激+足部电击法制作的创伤后应激障碍(PTSD)模型小鼠内侧前额叶皮质(mPFC)椎体神经元树突、MEF2A的变化及其潜在功能。方法:C57BL/6N小鼠60只按随机数字表法分为模型组和对照组，每组30只。模型组小鼠采用单一延长刺激+足部电击法制作PTSD模型，对照组小鼠在造模过程中断食断水，无其他应激处理。造模后14 d取2组小鼠各10只，采用旷场实验及高架十字实验检测小鼠的行为学表现，高尔基染色检测小鼠mPFC神经元形态、树突总长度及树突棘密度。造模后1 d、4 d、7 d、14 d每组取5只小鼠，采用实时定量PCR检测小鼠mPFC中 Arc及 SynGAP mRNA的表达，Western blotting实验检测小鼠mPFC中肌细胞增强因子2A(MEF2A)、P38蛋白及其磷酸化水平。 结果:(1)与对照组比较，模型组小鼠进入中央区域的次数、运动总距离减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。与对照组比较，模型组小鼠进入开臂区域的次数、在开臂区域的时间占比减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。与对照组比较，模型组小鼠mPFC中神经元的树突总长度较短、树突棘密度较低，差异均有统计学意义( P<0.05)。(2)造模后1 d、4 d、7 d、14 d模型组小鼠mPFC中 SynGAP、 Arc mRNA，磷酸化MEF2A、P38蛋白的表达较对照组升高，差异均有统计学意义( P<0.05)。造模后4 d及7 d模型组小鼠mPFC中 SynGAP、 Arc mRNA高于造模后1 d、14 d，，造模后4 d及14 d模型组小鼠mPFC中磷酸化MEF2A蛋白的表达高于造模后1 d、7 d，造模后7 d及14 d模型组小鼠mPFC中磷酸化P38蛋白的表达高于造模后1 d、4 d，差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:在PTSD小鼠模型中，MEF2A的转录激活参与了mPFC椎体神经元树突棘数目的减少。

目的:观察劳力性热射病（EHS）动物肠功能受损情况，探讨预防性口服蕊福平果胶（RFP）对EHS动物肠功能的保护作用。方法:将120只10周龄无特定病原（SPF）级雄性SD大鼠按随机数字表法分为常温对照组、EHS模型组、EHS饮水组（H 2O+EHS组）及EHS果胶组（RFP+EHS组），每组30只。H 2O+EHS组及RFP+EHS组动物于训练适应期每日灌胃蒸馏水或RFP 20 mL/kg，连续5 d，1周后利用温控跑台调整温控范围为（37±1）℃，通过一次性高温力竭运动制备EHS大鼠模型；EHS模型组动物在训练适应期不给予任何补液干预；常温对照组动物置于温度为（25±2）℃、湿度为（55±5）%的常温恒温箱中自由活动，不给予任何处理。对各组大鼠进行行为学评价（包括疼痛回缩反射、仰卧翻正反射和前肢拉力测试）；取下腔静脉血，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测炎症反应指标〔肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL-6、IL-1β、IL-10）〕及二胺氧化酶（DAO）活性；取肠黏膜组织，苏木素-伊红（HE）染色后，光镜下观察病理学改变，并进行Chiu评分。 结果:EHS模型组大鼠发生行为学、炎症反应指标和病理学等改变，表现为疼痛回缩和仰卧翻正反射延迟，前肢拉力下降，炎症反应指标明显升高，且出现明显的肠黏膜损伤，提示EHS大鼠模型制备成功。H 2O+EHS组大鼠除炎症反应指标有所改善外，其他指标与EHS模型组比较差异均无统计学意义。RFP+EHS组大鼠给予RFP预处理后，疼痛回缩反射及仰卧翻正反射均较EHS模型组明显改善〔疼痛回缩反射（分）：1.4±0.2比0.3±0.2，仰卧翻正反射（分）：1.0±0.1比0.2±0.1，均 P<0.05〕，前肢拉力明显提高（N：13.0±0.5比8.2±0.6， P<0.01）；促炎因子水平较EHS模型组显著降低〔TNF-α（ng/L）：67.5±9.2比194.3±13.7，IL-6（ng/L）：360.0±54.1比981.2±84.4，IL-1β（ng/L）：33.7±9.0比88.7±6.1，均 P<0.01〕，抗炎因子IL-10水平则较EHS模型组进一步升高（ng/L：208.7±10.5比103.7±7.0， P<0.01）；肠黏膜损伤程度较EHS模型组明显减轻，Chiu评分和DAO活性显著低于EHS模型组〔Chiu评分（分）：1.5±0.2比3.8±0.0，DAO（U/L）：83.7±6.7比128.7±10.5，均 P<0.05〕。 结论:高温环境训练可造成大鼠肠屏障功能受损，诱发内毒素血症及全身炎症反应综合征（SIRS）；预防性口服RFP能够保护EHS大鼠肠道屏障功能，缓解SIRS，促进EHS发生后基本神经反射及肌力恢复。

目的:探讨双相障碍躁狂模型Clock delta19变异小鼠额叶和海马神经递质改变与行为学异常的相关性。 方法:对双相障碍躁狂模型Clock delta19变异小鼠和野生型小鼠进行旷场实验和高架十字迷宫实验；分离小鼠额叶和海马，使用高效液相色谱法分析组织提取物中的神经递质；数据采用 t检验和Pearson相关分析，统计软件为SPSS22.0。 结果:(1)双相障碍躁狂模型Clock delta19变异小鼠表现出活动明显增加。(2)多巴在左侧额叶升高，在右侧海马下降；谷氨酰胺在双侧额叶下降，酪氨酸在左侧海马升高；组胺在右侧海马下降，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)在双侧海马均下降。(3)左侧额叶谷氨酰胺和右侧海马GABA下降都和活动增加存在相关性。 结论:双相障碍躁狂模型Clock delta19变异小鼠表现出活动量增加，且左侧额叶谷氨酰胺和右侧海马GABA下降与活动增加存在相关性。

目的:建立一种急性重复创伤性脑损伤(rTBI)分级动物模型。方法:63只雄性SD大鼠按随机数字表法分为空白对照、单次撞击和重复撞击组，按撞击气压将撞击组又分为0.2 MPa、0.3 MPa、0.4 MPa三个亚组，空白对照组及各亚组均为9只。单次撞击组麻醉后仅撞击顶部1次，重复撞击组1 min内以相同气压撞击顶部2次。比较大鼠伤后昏迷时间；伤后1 h进行改良神经功能严重程度评分(mNSS)；6 h观察脑MRI T2WI异常信号影；对脑组织进行大体观察；对脑损伤程度进行简明损伤定级(AIS)评分；HE染色观察脑组织病理学改变。结果:(1)重复撞击0.3 MPa亚组昏迷时间为(35.1±18.6)min，高于单次撞击0.3 MPa亚组[(12.8±6.0)min]( P<0.05)。(2)重复撞击0.2 MPa亚组mNSS评分[3(2.5，3.0)分]高于单次撞击0.2 MPa亚组[2(1.5，2.0)分];重复撞击0.3 MPa亚组mNSS评分[9(8.0，10.0)分]高于单次撞击0.3 MPa亚组[4(3.5，4.0)分]；重复撞击0.4 MPa亚组mNSS评分[10(10.0，10.0)分]高于单次撞击0.4 MPa亚组[9(9.0，10.0)分]( P均<0.05)。(3)伤后6 h大鼠脑MRI显示，单次撞击0.3 MPa亚组损伤局限于硬膜下、蛛网膜下腔、双侧侧脑室；0.4 MPa亚组可见双侧运动皮层、扣带回、胼胝体等实质损伤。重复撞击0.3 MPa亚组双侧运动皮层、扣带回、胼胝体、外囊等区域出现灶状损伤；0.4 MPa亚组运动皮层、扣带回、胼胝体等出现大片状实质损伤。(4)伤后大体病理显示，单次撞击0.3 MPa亚组：硬膜下、蛛网膜下腔局限性出血；单次撞击0.4 MPa亚组：广泛性硬膜下、蛛网膜下腔出血，脑沟及额顶部血肿，额顶叶片状脑挫伤；重复撞击0.3 MPa亚组：广泛性硬膜下、蛛网膜下腔出血，脑沟血肿，额叶片状脑挫伤；重复撞击0.4 MPa亚组：弥漫性硬膜外、硬膜下、蛛网膜下腔出血，顶部血肿及大片状脑挫伤。(5)重复撞击0.3 MPa亚组AIS评分[3(3.0，3.8)分]高于单次撞击0.3 MPa亚组[2(2.0，2.0)分];重复撞击0.4 MPa亚组[4(4.0，5.0)分]高于单次撞击0.4 MPa亚组[3(3.0，3.0)分]( P均<0.05)。(6)单次撞击0.3 MPa亚组蛛网膜红细胞聚集，顶叶部分神经细胞呈水肿、坏死；0.4 MPa亚组蛛网膜及侧脑室大量红细胞聚集，额顶叶大量神经细胞水肿、坏死、神经纤维断裂，神经胶质细胞肿胀。重复撞击0.3 MPa亚组蛛网膜及侧脑室红细胞聚集，顶叶大部分神经细胞水肿、坏死，神经纤维断裂，神经胶质细胞肿胀；0.4 MPa亚组蛛网膜及侧脑室见红细胞大量聚集，脑表面弥漫性神经元损伤表现，细胞结构排列紊乱，神经细胞大量水肿、坏死，神经胶质细胞肿胀。 结论:本研究成功构建了一种急性rTBI动物模型，其TBI损伤形态更多样，损伤谱更广，可为道路交通事故中rTBI生物力学和病理机制研究提供可复制的损伤模型。

大面积烧伤会对患者中枢神经系统造成不可忽视的急慢性损伤。中枢神经的损伤会对患者产生深远的影响，造成创伤后应激障碍、抑郁、焦虑和睡眠障碍等神经行为学改变，这些改变在伤后可能持续存在，极大地影响患者融入社会、重返工作。该文系统综述大面积烧伤患者精神障碍的临床表现、发生机制及目前的干预方法，旨在为进一步认识、预防及治疗烧伤患者精神障碍提供依据。