肿瘤组织中T细胞表面的程序性细胞死亡1受体（PD-1）和肿瘤细胞分泌的程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达在一定程度上抑制了机体的细胞免疫反应，从而使肿瘤细胞的生长得以逃避免疫系统的监视和清除。PD-1/PD-L1抑制剂就是针对PD-1或PD-L1表达设计的特定蛋白质抗体，可阻止PD-1和肿瘤细胞上PD-L1相互作用，进而部分恢复T细胞功能，增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用。然而，在临床应用中，PD-1/PD-L1抑制剂的耐药问题越来越凸显，部分患者的疗效不能持久，甚至无应答。近年来的研究发现，PD-1与PD-L1表达受许多免疫因子调控，PD-L1的转运和降解等过程也会受到糖基化、磷酸化、泛素化等多种因素的影响。对一些可能干预PD-1/PD-L1通路的调控因子的研究将有助于发现新的治疗策略，克服肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂耐药，改善肿瘤免疫治疗效果。

目的:探讨基于靶向整合素α vβ 3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD－L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。 方法:制备可特异性靶向整合素α vβ 3的分子探针 177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)，并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型，进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组 n＝9)；采用流式细胞术分析A组(对照组；生理盐水治疗)、B组( 177Lu－EB－RGD单药治疗，18.5 MBq)、C组(PD－L1抗体单药治疗，10 mg/kg)和D组(联合治疗，18.5 MBq 177Lu－EB－RGD与10 mg/kg PD－L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD－L1 ＋免疫细胞、CD8 ＋T细胞和调节性T细胞)的改变(各组 n＝3)。采用重复测量方差分析、两独立样本 t检验分析数据。 结果:177Lu－EB－RGD放射性比活度为(55.85±14.00) GBq/μmol，放化纯大于95%。MicroSPECT显像中， 177Lu－EB－RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见，且摄取率高、滞留时间长，注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88，而在正常组织摄取及滞留较少；生物分布结果显示，注射后4 h 177Lu－EB－RGD较 177Lu－RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)； t＝8.63， P<0.01]。在治疗开始后第6天，A～D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义( F＝7.32， P＝0.03)，在监测时间内，D组平均肿瘤体积最小，治疗效果最好，7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解，且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示，TRT可导致肿瘤微环境中PD－L1表达上调，B组与A组PD－L1 ＋免疫细胞数差异有统计学意义(CD45 ＋/PD－L1: 2.34%与0.95%，CD11b ＋/PD－L1：2.41%与0.66%； t值：11.17和8.70，均 P<0.01)，而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8 ＋T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%，2.71%与0.26%； t值：4.10和6.03，均 P<0.05)。 结论:TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效，有望应用于可接受TRT的转移性肿瘤患者的治疗。

程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）抗体及其配体程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗体作为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）家族中的明星成员，被越来越多地用于肿瘤患者的治疗，而与之相关的心血管损伤事件也不再少见，现已成为肿瘤心脏病学研究的热点。本文将就免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体等所带来的心血管损伤进行综述，介绍其致病机制、临床表现及治疗手段等。

目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体联合全程新辅助治疗对高风险局部进展期中低位直肠癌患者应用的安全性和可行性。方法:采用描述性病例系列研究方法。回顾性分析2019年1月至2021年4月期间，在北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区24例接受PD-1联合全程新辅助放化疗的高风险局部进展期中低位直肠癌患者的临床资料。纳入标准：（1）经病理学确诊的直肠腺癌，患者年龄范围18~80岁；（2）内镜下肿瘤下缘距离肛缘≤10 cm；（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0~1；（4）初始MRI局部分期为T 3c、T 3d、T 4a和T 4b，或壁外血管侵犯（EMVI）阳性，或mrN 2，或直肠系膜筋膜（MRF）阳性；（5）治疗前无明确远隔转移证据；（6）无盆腔放疗史、直肠癌手术史或化疗史；（7）不伴需抗生素治疗的全身性感染以及免疫系统疾病。排除标准：（1）预期新辅助治疗后肿瘤仍不可切除；（2）过去5年内罹患过其他可能影响患者结局的恶性肿瘤或过去6个月发生过动脉栓塞性疾病；（3）接受过其他类型的抗肿瘤或试验性治疗；（4）孕期或哺乳期女性；（5）合并有其他疾病或精神状态异常；（6）即往接受过抗PD-1抗体等免疫治疗的患者。新辅助治疗包括3个阶段，即PD-1抗体（信迪利单抗200 mg，静脉滴注，每3周1次）联合CapeOx方案（奥沙利铂+卡培他滨）3周期；长疗程放疗（调强放疗GTV 50.6 Gy/CTV 41.8 Gy/22 f）；放疗结束后CapeOx方案化疗2周期。第3阶段治疗结束后经过肿瘤疗效评估，行手术治疗或选择等待观察。分析其手术安全性、病理组织学改变及近期肿瘤学结局。 结果:24例患者中男性15例，女性9例，中位年龄65（47~78）岁，肿瘤下缘距离肛缘中位距离4（3~7）cm。肿瘤最大径中位值5.1（2.1~7.5）cm。cT 3和cT 4期分别为20例和4例；cN 1、cN 2a和cN 2b期分别为8例、5例和11例。MRF阳性10例，EMVI阳性10例。所有患者均为错配修复蛋白阳性表达（pMMR）。新辅助治疗期间，6例（25.0%）发生了Ⅰ~Ⅱ级治疗相关不良事件，包括3例免疫相关不良事件。截至2021年4月30日，83.3%（20/24）的患者接受了手术治疗，19例为R 0切除，16例接受保留肛门括约肌手术；术后并发症发生率为25.0%（5/20），包括2例Clavien-Dindo Ⅱ级（吻合口出血和伪膜性肠炎各1例），3例Ⅰ级吻合口狭窄。病理学完全缓解（pCR）比例为30.0%（6/20），主要病理学反应率为20.0%（4/20）。 Ras/Raf突变者无一例出现pCR或cCR（0/5），17例 Ras/Raf野生型患者中6例pCR，3例cCR，显著高于 Ras/Raf突变型（ P<0.01）。 Ras/Raf野生型且为分化型腺癌的16例患者，9例达到pCR或cCR。4例未接受手术的患者中，3例为cCR，采取等待观察策略；1例为SD，因无法保肛拒绝手术。末次中位随访时间为11（6~24）个月，仅1例印戒细胞癌患者出现复发。 结论:PD-1抗体联合全程新辅助放化疗治疗局部进展期直肠癌，具有较好的安全性及组织病理学退缩结果。联合组织学及基因检测有助于筛选可能获益人群。

目的:探究老年肿瘤患者程序性细胞死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗后诱发甲状腺功能减退症(甲减)的相关因素。方法:回顾性分析了2018年1月至2021年1月襄阳市中心医院肿瘤科接受PD-1抑制剂治疗的老年晚期实体肿瘤患者(≥60岁)193例，根据PD-1抑制剂治疗后是否诊断甲减分为甲减组(36例)和非甲减组(157例)，比较两组患者的临床资料[包括年龄、性别、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分、PD-1抑制剂药物、甲状腺功能、甲状腺抗体]，并分析甲减发生的相关因素。结果:193例患者有36例(18.7%)出现甲减，甲减组和非甲减组在年龄、性别、ECOG PS评分、肿瘤类型、PD-1抑制剂药物方面比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)。而在基线促甲状腺激素(TSH)及基线甲状腺抗体分组中比较，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，基线抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)(＋)( OR＝20.256、95% CI：5.709～71.868、 P<0.001)、基线TPOAb(＋)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)(＋)( OR＝5.853、95% CI：1.475～23.227、 P＝0.012)及基线TSH升高( OR＝3.065、95% CI：1.049～8.959、 P＝0.041)是PD-1抑制剂诱发老年肿瘤患者甲减的相关因素，而基线TGAb(＋)与甲减的发生关系不显著( OR＝1.373、95% CI：0.353～5.341、 P＝0.648)。 结论:PD-1抑制剂治疗老年肿瘤患者甲减发病率高，尤其PD-1抑制剂治疗前基线TSH升高及基线TPOAb阳性的患者发生甲减的风险更高；因此，在PD-1抑制剂治疗期间需警惕甲减的发生，及时发现甲减进行替代治疗，以减少不良事件的发生。

目的:探讨程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)抗体对非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)患者免疫功能表达的影响，并分析不良反应的预防。方法:选取2013年4月至2016年8月于河北省唐山市人民医院接受治疗的NHL确诊患者共计100例，并将其分为研究组和对照组，每组各50例。研究组接受PD-1抗体治疗，对照组患者依据病情给予NHL化疗治疗。免疫组化法检测治疗前后两组患者免疫检查点OX40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR)、CD28、PD-1、血清T细胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immnoglobulin and mucin 3，TIM-3)、淋巴细胞活化因子-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)表达情况，并统计分析两组患者治疗后不良反应情况。结果:治疗前，研究组与对照组患者共刺激性免疫检查点OX40、GITR、CD28表达水平，共抑制性免疫检查点PD-1、TIM-3、LAG-3表达水平及美国东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Group，ECOG)评分比较差异均无统计学意义( P>0.05)。治疗后，研究组患者OX40、GITR、CD28、TIM-3水平明显高于对照组，PD-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义[%：(9.75±3.02)比(6.35±2.85)，(7.48±1.62)比(5.37±1.56)，(16.37±3.42)比(13.46±3.56)，(15.48±3.45)比(13.24±3.83)，(0.87±0.22)比(1.32±0.36)， t＝5.79、6.63、4.17、3.07、7.54 ， P值均<0.05]，两组患者LAG-3水平差异无统计学意义( P>0.05)。治疗后，研究组ECOG评分明显高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[(4.61±1.46)分比( 2.74±0.66)分，10.00%比26.00%， t ＝8.25、 χ2＝4.34， P值均<0.05]。 结论:PD-1抗体治疗可有效提高NHL患者免疫共刺激分子的表达，同时抑制PD-1表达，下调患者免疫共抑制，以此改善NHL患者免疫系统状态。

目的:设计合成 68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-半胱氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(CDV)-Nb109，探讨其用于检测不同肿瘤中程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)表达水平的潜力。 方法:采用基因工程技术将CDV引入单域抗体Nb109序列的尾部，通过马来酰亚胺-半胱氨酸定点偶联策略，将马来酰亚胺-DOTA与CDV-Nb109(物质的量比1∶1)反应制备前体DOTA-CDV-Nb109，随后进行 68Ga标记并用PD-10脱盐柱纯化。建立人黑色素瘤A375、人源性PD-L1转染的A375-hPD-L1及人胶质瘤U87荷瘤裸鼠模型，通过稳定性分析、细胞摄取和microPET显像评价 68Ga-DOTA-CDV-Nb109的诊断价值。采用单因素方差分析和最小显著差异 t检验分析数据。 结果:68Ga-DOTA-CDV-Nb109放射化学产率为(69.79±4.69)%，放化纯大于97%，摩尔活度为(12.85±1.51) GBq/μmol。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109与A375-hPD-L1细胞具有较强的亲和力，解离常数( Kd)为(66.43±17.89) nmol/L。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109在A375-hPD-L1细胞[(3.17±0.15)百分加入放射性剂量(%AD)]、U87细胞[(2.08±0.03) %AD]中的摄取明显高于A375细胞[(1.21±0.14) %AD； F＝82.87， t值：15.23、9.98， P值：<0.001、0.003]。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109在A375-hPD-L1[(5.21±0.35)每毫升百分注射剂量率(%ID/ml)]和U87[(3.44±0.69) %ID/ml]荷瘤裸鼠肿瘤中的摄取显著高于A375荷瘤裸鼠[(2.17±0.36) %ID/ml； F＝249.72， t值：35.70、3.43，均 P<0.001]。 结论:成功制得定点标记的PET探针 68Ga-DOTA-CDV-Nb109，可无创、动态监测不同肿瘤中PD-L1表达水平的变化，在PD-L1免疫检查点阻断治疗潜在受益患者筛选方面具有应用潜力。

随着肿瘤免疫疗法的研究，免疫治疗已成为继手术、化学疗法、放射疗法和靶向治疗之后又一种治疗结直肠癌的重要手段。其中免疫检查点通过对适应性免疫反应进行调节，从而促进癌细胞发生免疫逃逸，在癌症的发生发展中发挥着重要作用。近年来，以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂在结直肠癌尤其是微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌治疗中发挥重要作用。本文针对PD-1/PD-L1及CTLA-4抗体在结直肠癌治疗领域的研究现状展开综述。

免疫检查点抑制剂已在我国被批准进入临床应用，随之而来的免疫相关不良反应(irAE)需引起临床医师的关注。文章总结了针对抗程序性细胞死亡蛋白和程序性细胞死亡蛋白配体抗体引起的irAE发病率、特征性临床表现以及治疗方法，探讨了其可能的发病机理、不同类型恶性肿瘤发病率的差别、影响因素以及未来的研究方向，为临床肿瘤医师对肿瘤irAE的识别和监控加以指导。

程序性细胞死亡蛋白（PD-1）与其配体（PD-L1）特异性结合后，具有共抑制/共刺激的免疫调控作用，可抑制T细胞活化、增殖及细胞因子分泌，参与肿瘤免疫、自身免疫及免疫耐受等。本文综述PD-1/PD-L1信号通路的组成结构、调控机制，以助于理解特发性炎症性肌病合并恶性肿瘤的免疫机制，寻找潜在的治疗靶点和诊断策略。