目的:探讨肿瘤突变负荷(TMB)在评估胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)患者预后中的价值.方法:纳入PanNETs患者96例,根据时间依赖受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)确定TMB截断值.Logistic回归分析确定与TMB相关的临床病理特征.Cox回归分析TMB与总生存期(OS)的相关性.Kaplan-meier法构建生存曲线.结果:根据时间依赖ROC曲线和AUC确定TMB最佳截断值为0.6 mut/Mb.Logistic多因素回归分析显示高TMB与年龄[OR=1.126(1.057～1.199),P＜0.001]、胰腺外播散[OR=15.931(2.228～113.892),P=0.0061 独立相关.Kaplan-meier曲线提示,TMB高的患者OS较差[HR=5.042(1.419～17.917),P=0.012].Cox多因素回归分析结果显示,TMB是PanNETs的独立预后因子[HR=7.578(1.409～40.744),P=0.0181.结论:TMB与PanNETs患者的年龄、胰腺外播散有关,是PanNETs患者的独立预后因子,高TM B患者预后较差.

目的:探讨纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗驱动基因和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）双阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果和安全性。方法:回顾性收集2019年1月至2023年6月就诊于广州医科大学第一附属医院接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗的61例驱动基因和PD-L1双阴性NSCLC患者的临床资料。根据治疗情况，将患者分为一线和非一线双免疫治疗组。每月随访1次，随访截至2023年10月1日。应用实体瘤疗效评价标准评价疗效，不良反应评价参照美国国立癌症研究所制定的通用不良反应术语标准。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较一线和非一线双免疫治疗患者无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）的差异。采用多因素Cox风险回归模型分析PFS的影响因素。结果:61例NSCLC患者中，男49例（80.3%）；年龄23~88（65.3±7.4）岁；TNM分期为ⅢC期14例（23.0%），Ⅳ期47例（77.0%）；非一线治疗40例（65.6%）。客观缓解率为24.6%（15/61），疾病控制率为52.5%（32/61）。61例患者均获得随访，中位随访时间为17.8个月，中位PFS为6.0个月（95% CI：5.5~6.4个月），中位OS为17.0个月（95% CI：14.8~19.2个月）。一线双免疫治疗患者的中位PFS长于非一线双免疫治疗患者［7.0个月（95% CI：6.0~7.9个月）比4.0个月（95% CI：3.3~4.6个月）， P<0.001］；一线双免疫治疗患者中位OS长于非一线双免疫治疗患者［19.0个月（95% CI：18.1~19.9个月）比13.0个月（95% CI：10.8~15.1个月）， P<0.001］。多因素Cox风险回归模型分析结果显示，肿瘤远处转移（ HR=1.414，95% CI：1.253~1.725）、非一线双免疫疗法（ HR=1.412，95% CI：1.184~1.652）、肿瘤突变负荷<10 mut/Mb（ HR=1.328，95% CI：1.151~1.546）是PFS的危险因素，非鳞癌（ HR=0.917，95% CI：0.823~0.984）是PFS的保护因素。发生免疫治疗相关不良反应41例（67.2%），其中3~4级不良反应21例（32.8%），停药8例（13.1%），无死亡病例。 结论:纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫疗法可作为晚期驱动基因和PD-L1双阴性NSCLC患者的治疗选择。肿瘤远处转移、非一线双免疗法、肿瘤突变负荷<10 mut/Mb是影响患者PFS的危险因素，非鳞癌是影响患者PFS的保护因素。

目的:探讨前列腺孤立性导管内癌（isolated intraductal carcinoma of the prostate，iIDC-P）的临床病理特征、分子改变、鉴别诊断及预后。方法:回顾性收集宁波市临床病理诊断中心2016—2022年间的3例iIDC-P的临床病理学资料，进行光镜观察、免疫组织化学染色、高通量DNA靶向测序及随访，并复习相关文献。结果:例1~3患者年龄分别为61、67、77岁，术前总前列腺特异性抗原（TPSA）水平分别为7.99、7.99、4.86 μg/L。例1和例2包含前列腺穿刺和根治标本，例3为经尿道前列腺电切标本。镜下：例1穿刺标本仅1条组织见导管内癌（累及2个导管）、根治标本其中6张切片见导管内癌（病灶直径0.3~1.1 cm），其中1张切片见小灶低级别腺泡腺癌（病灶直径0.05 cm）。例2穿刺标本6条组织见导管内癌，根治标本其中13张切片见导管内癌（病灶直径0.5~1.6 cm），另外3张切片可见低级别腺泡腺癌（最大病灶直径0.6 cm）。例3电切标本其中5条组织见导管内癌。例1和例2导管内癌呈实性生长，导管-腺泡显著膨胀，核显著异型；例3呈致密筛状或疏松筛状结构，核显著异型，核仁明显。例2伴有粉刺样坏死，3例核分裂象均易见。导管内癌免疫表型：双标34βE12+P504s显示基底细胞表达34βE12/异型肿瘤细胞表达P540s，p63和CK5/6显示腺泡/导管周围基底细胞，肿瘤细胞表达NKX3.1、雄激素受体、前列腺特异性抗原、前列腺特异性酸性磷酸酶，不表达GATA3，导管内癌和腺泡腺癌均弱表达PTEN、不表达ERG。高通量DNA靶向测序：例2和例3伴有MAPK/PI3K通路基因改变（KRAS、MTOR和PTEN），例2伴有p53突变、例3伴有FOXA1突变。3例均未发现TMPRSS2：：ERG融合，3例均显示微卫星稳定，肿瘤突变负荷低（2.1~3.1 muts/Mb）。随访16~91个月，均无生化复发及远处转移。结论:iIDC-P是一种特殊的前列腺导管内癌，不同于伴有高级别前列腺癌的前列腺导管内癌，具有独特的分子改变，可能代表一种特殊类型前列腺癌的原位病变。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%以上，晚期NSCLC的治疗手段比小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）多，除传统放化疗外，可根据组织病理和生物标志物的不同选择分子靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗等个体化治疗手段。

患者男，61岁，因"腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月"于2017年5月8日就诊。既往体健，吸烟史10年(平均20支/d)，饮酒史8年(平均100 ml/d)，一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示，回盲部占位性病变，肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断：(结肠)黏液腺癌，部分呈印戒细胞癌，侵及肠壁全层。免疫组化染色：癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1, MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性，错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2, MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性，Ki－67指数约为70%，肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。术后病理分期为T3N2aM0 ⅢB期。术后3个月复查肿瘤标志物CEA，在正常范围。6—12月接受奥沙利铂+卡培他滨方案辅助化疗8个周期。末次化疗后3个月(2018年3月6日)常规复查腹部增强CT，见腹主动脉旁增大淋巴结，转移不除外。进一步行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography－computed tomography, PET－CT)检查，示腹腔多发增大淋巴结，代谢异常增高，考虑转移(图1)。患者当时无特殊不适症状，未接受进一步治疗。2018年6月患者开始出现腰腹部疼痛并逐渐加重，伴体重减轻，口服阿片类止痛药物症状缓解。8月21日行腹部增强CT检查，示吻合口周围肠管扩张，腔内积液，并可见气液平面，考虑肠梗阻；腹主动脉旁淋巴结较前明显增大，局部呈肿块样改变，与邻近降主动脉及脊柱分界不清(图2)。对手术标本进行基因检测，结果提示为微卫星高度不稳定(high frequency microsatellite instability, MSI－H)，肿瘤突变负荷为36.67个/Mb，检测到MLH1 K196fs、MSH2 Y757X基因突变，未检测到Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因突变。遗传性肿瘤变异基因检测未见致病性胚系突变。患者入组了恩沃利单抗纳米抗体Ⅰb期临床试验，于9月3日开始接受恩沃利单抗治疗，180 mg(2.5 mg/kg体重)，皮下注射，每周1次。11月21日(治疗后3个月)首次疗效评价达部分缓解(partial remission, PR)。之后恩沃利单抗维持治疗2年，末次用药日期为2020年10月12日，后停药观察，维持PR，截至影像学末次疗效评价日期(2022年7月20日)依然未见复发(图2)，期间未出现明显的免疫治疗相关不良反应。

目的:探讨泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案治疗TP53突变极高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的效果。方法:回顾性分析2021年5月广东省第二人民医院收治的1例TP53突变极高危CLL患者的临床资料，并复习相关文献。结果:患者为62岁女性，因左侧颈部肿物诊断为CLL，伴幼稚淋巴细胞增多，Binet分期C期，Rai分期Ⅳ期，CLL-IPI 9分，极高危。接受2个疗程ZR方案化疗后行泽布替尼单药治疗，3个月后进行疗效评估，肿瘤负荷情况达部分缓解，骨髓造血情况达完全缓解。结论:泽布替尼联合利妥昔单抗化疗可作为TP53突变极高危CLL患者的治疗优选。对于有合并症的患者，泽布替尼逐步增量至标准剂量是更为安全的用药方式；发生出血不良事件，泽布替尼需酌情减量。

目的:探讨真实世界中老年小细胞肺癌(SCLC)患者一线免疫联合化疗疗效和不良反应。方法:回顾性分析2013年1月至2023年6月就诊于北京医院经穿刺/气管镜活检或手术病理明确诊断SCLC并接受一线内科治疗的广泛期老年患者(≥65岁)148例，其中化疗组103例、免疫联合化疗组(联合组)45例。按年龄分为≥75岁组和<75岁组，比较不同年龄组、一线不同治疗方式的疗效和免疫相关不良反应情况。评价程序性死亡配体1(PD-L1)表达和肿瘤突变负荷(TMB)表达情况及与生存的关系。采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)评价近期疗效，常见不良反应分级评价标准(CTCAE 4.03)评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法进行生存曲线分析，并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果:老年SCLC患者一线联合组总有效率(ORR)79.1%(34/43)，高于化疗组63.2%(60/95)，但差异未达到统计学意义( χ2＝3.451， P＝0.063)。≥75岁组患者联合组ORR显著高于化疗组，分别为87.5%(7/8)比48.6%(17/35)( χ2＝4.001， P＝0.045)。总体患者联合组中位无进展生存时间(mPFS)与化疗组比较差异无统计学意义(5.43个月比6.07个月， P＝0.660)。与化疗组相比，联合组延长患者中位总生存时间(mOS)，但差异未达到统计学意义(13.63个月比11.97个月， P＝0.205)。≥75岁患者中联合组mPFS低于化疗组(2.97个月比6.47个月)，但mOS较化疗组延长(13.50个月比11.40个月)，差异均未达到统计学意义(均 P>0.05)。<75岁患者中联合组与化疗组mPFS和mOS差异均无统计学意义(均 P>0.05)。存在严重合并症的老年患者中，联合组mPFS和mOS均低于化疗组(5.40个月比7.30个月、10.70个月比12.27个月，均 P>0.05)。不伴有严重合并症患者中，联合组与化疗组mPFS差异无统计学意义( P>0.05)，但联合组mOS明显延长(20.57个月比11.57个月， P＝0.054)。老年SCLC患者PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)阳性率(≥1%)23.5%(4/17)，高TMB(≥9 mut/Mb)表达率69.0%(11/16)。总体免疫相关不良反应发生率为71.0%(32/45)，3级以上33.3%(15/45)，最常见的3级不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。 结论:老年SCLC患者一线免疫联合化疗较单纯化疗提高总有效率和中位总生存时间；≥75岁、不伴有严重合并症患者免疫联合化疗mOS获益更加明显，老年SCLC患者存在低PD-L1阳性率和高TMB表达，老年患者免疫相关不良反应总体可控。

胆道癌是高度异质性、罕见、难治的恶性肿瘤，早期诊断困难，根治切除率低，传统辅助治疗的效果有限，患者预后较差。免疫疗法开辟了肿瘤治疗新的前沿，其中程序性死亡蛋白-1抗体治疗极具临床应用前景，相关治疗应用于胆道肿瘤的疗效正在被多项临床试验评估，辨别对程序性死亡蛋白-1抗体治疗反应及预后有预测价值的生物标志物是当前面临的挑战之一。本文旨在回顾胆道肿瘤程序性死亡蛋白-1抗体治疗及如肿瘤突变负荷、DNA错配修复等相关疗效预测生物标志物的研究进展。

免疫检查点抑制剂显著提高了非小细胞肺癌患者的生存率，开创了肺癌治疗的新纪元。尽管如此，大多数肺癌患者并没有从免疫治疗中受益。因此，确定有助于筛选可能受益于免疫疗法人群的生物标志物至关重要。肿瘤细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达是目前临床上最常用的预测标志物，其他业已被证明具有潜在预测能力的生物标志物包括肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、肠道微生物群、肺免疫预后指数等。本文总结了筛选非小细胞肺癌免疫治疗优势人群的当前和有潜力的预测生物标志物，以期更好地为非小细胞肺癌患者选择合适的免疫疗法。

目的:基于本实验室测序平台，建立与肿瘤基因高通量测序试剂性能匹配的，符合本实验室可实施的简化版的验证流程体系，为临床实验室应用提供实操依据。方法:标准流程选取来自不同厂家的6例DNA标准品和2例RNA标准品，从甲醛固定石蜡包埋（formalin fixation and paraffin-embedding，FFPE）的肿瘤样本中提取DNA和RNA，按杂交捕获实验流程制备文库后进行高通量测序，通过6次测序分别进行重复实验、不同投入量、常见干扰物质等研究，从下机数据质控、变异类型、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定检出情况进行评估。基于标准流程的结果，用同一方法原理、检测范围相近的试剂盒检测不同的参考品，制定用时短、耗资低的简化流程，通过准确性、特异度和灵敏度评估，并参加国家卫生健康委临床检验中心（NCCL）室间质量评价活动。结果:标准流程试剂验证评估合格，参加NCCL室间质评合格，但耗时长耗资大；简化流程试剂准确性、特异度、灵敏度评估合格，参加NCCL室间质评合格。结论:基于本实验室建立了简化可行的肿瘤基因检测试剂盒性能确认流程，为院内开展肿瘤基因检测及其临床应用提供了实验室依据。