目的:探讨不同甲状腺形态的先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）患儿的遗传变异与临床特征差异。方法:回顾性纳入2011年8月19日至2019年11月13日在南京医科大学常州医学中心常州市妇幼保健院及连云港市妇幼保健院确诊的CH患儿98例，按照甲状腺形态，将其分为甲状腺发育不全（thyroid dysplasia，TD）组（ n=24）、原位甲状腺（gland-in-situ，GIS）组（ n=67）和甲状腺肿大组（ n=7）。采用全外显子组测序检测基因变异情况，将致病性、可能致病性及临床意义未明变异定义为潜在功能变异。比较3组CH患儿间的一般情况、基因变异及治疗情况。使用 χ2检验和Bonferroni校正、Kruskal-Wallis检验及Mann-Whitney U检验进行统计学分析。 结果:（1）TD组女婴比例高于GIS组和甲状腺肿大组［87.5%（21/24）与47.8%（32/67）和3/7，Bonferroni校正， P值均<0.017］。TD、GIS和甲状腺肿大组确诊CH时血清促甲状腺激素水平差异有统计学意义［128.00 mU/L（33.30～208.00 mU/L）、55.40 mU/L（17.73～116.00 mU/L）和32.00 mU/L（21.55～57.65 mU/L）， H=7.02， P=0.030］，但两两比较差异无统计学意义（ P值均>0.017）。（2）基因潜在功能变异在TD、GIS、甲状腺肿大组中检出率分别为45.8%（11/24）、88.1%（59/67）和6/7，GIS组潜在功能变异检出率高于TD组（Bonferroni校正， P<0.001）。 DUOX2基因潜在功能变异检出率最高［59.2%（58/98）］，在TD、GIS及甲状腺肿大组中的检出率分别为20.8%（5/24）、73.1%（49/67）和4/7，组间差异有统计学意义（ χ2=20.02， P<0.001）。TD组中单等位基因变异更常见（7/11），而GIS组和甲状腺肿大组中双等位基因变异更常见，分别为71.2%（42/59）和4/6，此外在GIS患儿中还检出6例寡基因变异（10.2%，6/59）。（3）TD、GIS和甲状腺肿大组患儿左旋甲状腺素用药剂量（单位为μg/d）在2岁［37.50（25.00～45.00）、25.00（16.60～25.00）和25.00（16.50～40.00）， H=16.53］及3岁［37.50（27.12～47.50）、20.00（6.25～29.25）和31.25（9.38～52.50）， H=14.16］时差异均有统计学意义（ P值均<0.001），TD组2岁及3岁时左旋甲状腺素用药剂量均高于GIS组（ Z值分别为－4.06和－3.75， P值均<0.017）。 结论:不同甲状腺形态的CH患儿中基因潜在功能变异检出率存在差异，其中 DUOX2基因变异检出率最高且以双等位基因变异常见。婴幼儿期随着年龄增长，TD患儿可能需要补充更高剂量的左旋甲状腺素。

目的:丙酸血症是由于丙酰辅酶A羧化酶（propionyl CoA carboxylase，PCC）缺乏导致的罕见遗传代谢病，本研究拟分析我国丙酸血症患者的临床特点和基因突变类型，并初步探讨临床表型与基因型的关系。方法:单中心的回顾性、观察性研究，来自我国20个省自治区直辖市的78例丙酸血症患者，男46例，女32例，于2007年1月至2022年4月就诊，初诊年龄7 d至15岁，就其临床表现、生化代谢异常、基因变异、诊断、治疗及转归进行研究，采用χ2检验或Mann-Whitney U检验进行统计学分析。 结果:78例患者中，6例（7.7%）为新生儿筛查发现，于无症状时开始治疗。72例（92.3%）为发病后临床诊断，发病年龄为2 h至15岁，确诊年龄7 d至15岁，其中早发型32例，晚发型40例。患者的首发临床表现包括嗜睡、肌张力低下、呕吐、喂养困难、发育落后、惊厥及昏迷等。74例接受基因分析的患者中，35例（47.3%）有 PCCA基因变异，39例（52.7%）有 PCCB基因变异。 PCCA最常见的变异为c.2002G>A和c.229C>T，等位基因频率分别为11.4%和10.0%； PCCB最常见的变异是c.838dupC和c.1087T>C，等位基因频率分别为14.1%和10.3%。 PCCB c.1228C>T和c.1283C>T可能与早发型丙酸血症相关， PCCA c.2002G>A及 PCCB c.838dupC、c.1127G>T和c.1316A>G可能与晚发型丙酸血症相关。新生儿筛查发现的6例患儿于无症状时开始治疗，发育基本正常。发病后临床诊断的72例有不同程度的合并症，其中10例（12.8%）死亡，62例经左卡尼汀及饮食等代谢干预后好转。6例患儿仍有频繁代谢危象发作，进行了肝移植，术后临床症状改善。 结论:丙酸血症的临床表现复杂，缺乏特异性，多数患者预后不良。新生儿筛查和临床高危筛查有助于早期治疗和改善预后。丙酸血症基因型与表型的关系尚不明确，但某些基因变异可能与早发型或晚发型丙酸血症有关。

目的:探讨肝豆状核变性（HLD）患者严重肝病表型的临床和遗传特征及其预测模型。方法:以1989年1月至2022年12月在上海交通大学医学院附属新华医院确诊的HLD住院患者为研究对象，根据受累器官进行临床分型，将有肝病表型者归于肝病组并进一步分为严重肝病组和普通肝病组。比较各组患者临床特征及基因变异，多元回归分析严重肝病患者的预测指标。据资料不同采用 t检验、Mann-Whitney U检验或 χ2检验进行统计学分析。 结果:159例HLD患者中肝病组142例（其中严重肝病组34例，普通肝病组108例），脑病组17例，肝病组和脑病组发病的中位数年龄差异有统计学意义[12.6（7.0，13.3）岁对16.9（11.0，21.5）岁， P<0.01]。83例有基因检测结果的患者累计发现156个 ATP7B基因突变位点，其中54例携带p.Arg778Leu基因突变（等位基因频率46.2%）。与其他类型基因突变患者（ n = 65）相比，p.Arg778Leu纯合突变患者（ n = 18）血液铜蓝蛋白和白蛋白水平更低，预后指数和Child-Pugh评分、国际标准化比值更高，凝血酶原时间更长（ P值均<0.05）。严重肝病组溶血性贫血、角膜K-F环、p.Arg778Leu纯合突变、以及多项实验室指标与普通肝病组相比差异有统计学意义（ P值均<0.05）。多因素logistic回归分析显示严重肝病的预测因素为p.Arg778Leu纯合突变、总胆红素、胆汁酸（ OR分别为16.512、1.022、1.021，95% CI分别为1.204～226.425、1.005～1.039、1.006～1.037， P值均<0.05），绘制受试者操作特征曲线的界值为0.215 3，曲线下面积为0.953 2，灵敏度为90.91%，特异度为92.42%。 结论:HLD患者肝病表型常见且起病早，总胆红素、胆汁酸、 ATP7B基因的p.Arg778Leu纯合突变与HLD患者肝病严重程度相关，有助于预测严重肝病发生风险。

目的:分析中国汉族人群短串联重复序列(STR) D13S317基因座等位基因多态性，发现及鉴定中国人群中 D13S317基因座新的STR三带型等位基因，排除非特异性扩增及侧翼序列基因变异产生的三带型等位基因，研究新的三带型等位基因序列特征及遗传方式。 方法:选取2017年10月17日至2018年12月28日于广东深光法医物证司法鉴定所进行鉴定的378例样本为研究对象。常规采用GlobalFiler? Express试剂盒作STR基因分型初检，对疑似三带型等位基因的家系采用PowerPlex ? 21试剂盒作STR基因分型复检，复检后采用分子克隆测序技术排除引物结合区及侧翼序列基因变异产生的三带型等位基因的可能。 结果:初检共计检出6个 D13S317等位基因，基因频率分布特征分别是8(29.1%)、9(13.1%)、10(15.21%)、11(24.21%)、12(13.89%)和13(3.44%)；其中有1个家系中先证者的 D13S317基因座疑似为三带型等位基因(8、9、10)。复检与初检结果一致。先证者及其女儿 D13S317基因座分子克隆测序分析未发现引物结合区及侧翼序列有基因变异，确认先证者 D13S317基因座为三带型等位基因。 结论:在中国人群中确认了1例 D13S317基因座2型三带型等位基因(8、9、10)，该三带型等位基因未遗传给女性子一代，并首次被国际STRBase数据库收录。

目的:探讨结肠腺瘤性息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli, APC）基因的两个SNP位点E1317Q（rs1801166，G>C）和D1822V（rs45952，A>T）多态性与绝经后女性骨质疏松及骨代谢指标的相关性。方法:选择2019年3月至2021年3月于浙江大学医学院附属第二医院进行常规体检的374例绝经后女性作为研究对象，分为骨量正常组（103例）、骨量减少组（114例）和骨质疏松组（157例）。采用西门子公司生产的128排螺旋CT机测量骨密度；记录临床和骨代谢指标；应用毛细管电泳和片段分析（SNaPshot）技术对2个SNP位点进行基因分型。在定量实时荧光定量聚合酶链式反应系统中测定APC基因mRNA的相对表达量。结果:APC基因rs1801166和rs45952位点基因型和等位基因频率分布在三组间的差异均有统计学意义（ P均<0.05）。对于rs1801166位点，两两比较结果显示骨质疏松组的基因型分布与骨量正常组、骨量减少组间差异具有统计学意义（ P均<0.05）；等位基因频率比较在不同两组间差异均有统计学意义（ P均<0.05）；对于rs45952位点，两两比较结果显示基因型分布和等位基因频率在骨质疏松组与骨量正常组间差异有统计学意义（ P<0.05）。rs1801166位点野生型和突变型间的血钙、血磷、碱性磷酸酶、25-羟基维生素和骨密度比较差异均有统计学意义（ P均<0.05）；rs45952位点野生型和突变型间血钙、碱性磷酸酶、25-羟基维生素和骨密度比较差异均有统计学意义（ P均<0.05）。骨量正常组、骨量减少组和骨质疏松组的APC基因mRNA相对表达量两两比较差异有统计学意义（ P均<0.05）。rs1801166和rs45952位点位点野生型的APC基因mRNA相对表达量均显著低于突变型（ P均<0.05）。 结论:APC基因变异与绝经后女性骨质疏松及骨代谢指标显著相关，并可能影响基因的表达水平。

目的:探讨 ACTL6B基因变异患者临床及遗传学特征，报道新的 ACTL6B基因突变，认识该基因及其表型谱。 方法:分析2021年3月12日就诊于首都儿科研究所附属儿童医院神经内科、经基因检测发现携带 ACTL6B基因变异的发育性癫痫性脑病患儿的临床表型和基因型，并总结文献报道的携带 ACTL6B基因变异患者临床表型和基因型。 结果:患儿为2月余龄男婴，表现为抽搐发作、发育迟滞、肌张力障碍及眼底樱桃红斑。患儿及其父母全外显子组测序示患儿携带 ACTL6B基因复合杂合变异c.937-2A>G（p.？）、c.11delG（p.G4Afs *86），分别来自其父母。目前文献已报道 ACTL6B基因变异（包括本患者）共42例，其中11例为新发杂合变异，31例为遗传自父母的双等位基因变异（24例纯合，7例复合杂合）。携带 ACTL6B基因变异者多有癫痫、发育迟滞、运动、语言障碍及肌张力障碍，也可有特殊面容及自闭症样行为障碍。 结论:总结了 ACTL6B基因变异患者临床及遗传学特征，首次报道了该基因变异合并眼底樱桃红斑，并报道2个新的变异。

目的:探讨MassARRAY基因分型技术应用于新生儿遗传代谢病诊断的准确性、时效性及可行性。方法:回顾性研究。收集2016年12月至2020年1月在浙江省新生儿筛查中心应用串联质谱筛查的疑似阳性患儿7 922例，采用MassARRAY技术进行27种遗传代谢病的常见变异位点检测，通过Sanger或二代测序验证并进一步寻找潜在变异。结果:共1 408份样本送检MassARRAY，307例确诊为遗传代谢病患儿，其中高苯丙氨酸血症检出率最高，其次为原发性肉碱缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和甲基丙二酸血症。经Sanger测序验证100%（307/307）符合。287例检测为携带者，49.1%（141/287）经Sanger测序确认为携带者，以 SLC22A5、 MCCC1基因为主。50.8%（146/287）还检测到另一个等位基因变异，以 PAH、 PTS和 ACADS基因为主。814例未发现变异，对其中158例复查后串联质谱特征性指标持续阳性、尿有机酸及其他生化检测等异常的样本进行二代测序，38%（60/158）检测到2个等位基因变异。最终确诊513例遗传代谢病患者，MassARRAY的总检出率为59.8%（307/513）。 结论:MassARRAY技术可作为新生儿遗传代谢病的早期分子筛查方法，在高苯丙氨酸血症、原发性肉碱缺乏症等热点变异集中的疾病中检出率较高，后期需不断优化新的疾病基因和变异位点从而进一步提升其潜在应用价值。

目的:分析1例A w37B亚型患者及其家系的血清学和分子特征，探讨其分子生物学机制及在疑难血型鉴定和临床输血中的意义。 方法:应用序列特异性引物聚合酶链反应(PCR-sequence specific primer，PCR-SSP)进行 ABO基因分型，并对 ABO基因的全部外显子进行扩增产物直接测序。进一步对第6、7外显子进行克隆测序。 结果:先证者红细胞为A弱B表型，其血清样本中含有弱反应性抗-A抗体，依据血清学特征可定义为A wB血型。血型基因分型检测到 A和 B等位基因。基因克隆测序显示在 A等位基因第7外显子存在 ABO* AW.37的特征性变异c.940A>G，导致多肽链第314位的赖氨酸(Lys)被谷氨酸(Glu)替换。同时测序发现先证者的女儿遗传了 ABO* AW.37等位基因。 结论:ABO血型基因第7外显子c.940A>G变异导致α-1，3-N-乙酰半乳糖基转移酶活性降低，产生A w37表型。

目的:探讨1个cisAB09亚型家系的ABO血型血清学特征与分子遗传学机制。方法:选取2022年2月2日于厦门大学附属中山医院输血科进行ABO血型鉴定的1个cisAB09亚型家系为研究对象。采用常规ABO血型血清学检测方法对先证者及其家系成员ABO血型进行鉴定，采用血浆A和B糖基转移酶活性测定方法测定先证者及其母亲血浆中A和B糖基转移酶活性强度，采用流式细胞术检测先证者红细胞表面A、B抗原表达情况。抽取先证者及其家系成员外周静脉血样，提取基因组DNA后，对 ABO基因第1~7外显子及其侧翼内含子进行测序，并对先证者及其母亲和大女儿 ABO基因第7外显子进行Sanger测序验证。 结果:常规ABO血型血清学检测结果提示，先证者及其母亲和大女儿ABO血型初步判断为A 2B表型，先证者妻子及其小女儿为O型。血浆A和B糖基转移酶活性测定结果提示，先证者及其母亲B糖基转移酶活性滴度分别为32、256，分别较A 1B表型阳性对照活性滴度(128)低与高。流式细胞术检测结果显示，先证者红细胞表面A抗原表达数量减少，B抗原表达数量未见异常。 ABO基因测序结果显示，先证者及其母亲和大女儿在 ABO*B.01等位基因基础上，第7外显子发生c.796A>G变异，导致B糖基转移酶第266位氨基酸由甲硫氨酸变为缬氨酸，符合 ABO*cisAB.09等位基因的特征。先证者及其大女儿 ABO基因型为 ABO*cisAB.09/ABO*O.01.01，先证者母亲为 ABO*cisAB.09/ABO*B.01，先证者妻子及其小女儿为 ABO*O.01.01/ABO*O.01.01。 结论:ABO*B.01等位基因c.796A>G变异导致B糖基转移酶第266位甲硫氨酸变为缬氨酸，是产生cisAB09亚型的分子遗传学基础， ABO*cisAB.09等位基因编码的糖基转移酶，可在红细胞表面合成正常水平B抗原和较低水平A抗原。

目的:分析血压变异性（BPV）与阿尔茨海默病（AD）精神行为症状（BPSD）的相关性。方法:本研究为回顾性队列研究，连续收集2023年2月1日至8月31日首都医科大学附属北京天坛医院AD生物标志物与生活方式研究队列中的69例AD患者为研究对象，根据伴或不伴BPSD分为BPSD组（50例）和对照组（19例）。收集患者入组年龄、性别、受教育年限、高血压病史、糖尿病病史、脑梗死病史、高脂血症病史、吸烟史、饮酒史及载脂蛋白E等位基因ε4（APOE ε4）携带情况等一般资料，同时收集24 h动态血压监测仪器采集的包括平均收缩压、舒张压及全天、日间、夜间收缩压和舒张压的标准差（SD）、变异系数（CV）等12项BPV指标。采用蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评估其总体认知功能，日常生活活动能力评定（ADL）-14项量表评估其日常生活能力；采用假设检验比较两组间一般资料、MoCA评分、ADL-14项评分、平均血压及BPV指标；采用多因素logistic回归分析AD患者BPSD的相关因素；采用Spearman相关分析评估AD伴BPSD患者神经精神问卷（NPI）总分与BPV指标的相关性。结果:BPSD组高血压患者比例、MoCA评分均显著低于对照组［44.00%比73.70%、（9.72±5.60）比（14.53±5.52）分］，ADL-14项评分、夜间收缩压CV均显著高于对照组［23.00（17.00，29.25）比14.00（14.00，17.00）分、8.89%±2.26%比7.52%±2.30%］（均 P<0.05）。ADL-14项评分（ OR=1.379，95% CI：1.131~1.681）及夜间收缩压CV（ OR=1.387，95% CI：1.003~1.918）升高是AD患者出现BPSD的正相关因素（均 P<0.05）。AD伴BPSD患者中日间收缩压SD（ r=0.375）、日间收缩压CV（ r=0.357）均与NPI总分呈正相关（均 P<0.05）。 结论:BPV与AD患者BPSD存在相关性，夜间收缩压CV与BPSD发生呈正相关，NPI总分与日间收缩压SD及CV呈正相关，提示控制BPV是改善AD患者BPSD的潜在治疗措施。