患者,女,22岁,因"口渴、多饮、多尿2年,加重1周"于2013年10月7日收入我院.2年前患者无明显诱因出现口渴、多饮、多尿,于当地医院多次检查空腹血糖8～12 mmol/L,诊断为2型糖尿病,予二甲双胍片0.5 g/次、每日3次口服及饮食控制治疗,症状缓解.1年前上述症状再次加重,调整治疗方案为二甲双胍片0.5 g/次、每日3次口服,诺和锐三餐前12 U-12 U-12 U皮下注射,监测空腹血糖5～6 mmol/L.

报道1例1型糖尿病并发糖原性肝病患者的诊疗经过。患者为46岁女性，以“烦渴、多饮、体重减轻4个月，伴腹痛2 d余”为主诉入院，通过临床资料分析及肝脏穿刺活检，其符合1型糖尿病并发糖原性肝病的特点。入院后积极补液、降糖治疗后酮症酸中毒及高渗高血糖状态纠正，糖原累积较前好转。患者于46岁被确诊为糖原性肝病，与此病常见诊断年龄及病程不同。该文结合患者诊疗过程探讨糖原性肝病临床特征、诊治要点，以期提高临床对该疾病的认识。

随着生活水平的提高，2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等已成为全球主要的公共卫生健康问题。肝脏的胰岛素信号在调控肝脏的糖原合成、糖异生、糖酵解、脂质的合成和分解等多种代谢过程中起到关键作用，而肝脏胰岛素抵抗将导致明显的糖脂代谢紊乱，是2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病等代谢相关疾病发生发展极其重要的因素。然而，目前肝脏胰岛素抵抗的发生机制尚未完全明了，因此，深入研究肝脏胰岛素抵抗的相关机制对相关疾病的防治有着重大意义。本文旨在阐明肝脏胰岛素抵抗相关机制研究进展。

背景 既往儿童消化系统疾病以感染性疾病为主,近年来遗传代谢性疾病的诊断率也逐渐升高.目的 总结常见的消化系统遗传代谢病的临床表型和基因型.设计 病例系列报告.方法 纳入在单中心 2015 年 1 月 1 日至 2019年 12 月 31 日因消化系统症状就诊且全外显子组基因检测结果异常的患儿.从病历系统中截取患儿的人口学资料、临床资料和基因检测结果.主要结局指标 临床表型和基因型.结果 320 例行基因检测的消化科患儿中结果异常 111 例(34.7%),诊断时年龄(2.4±2.8)岁,男 68 例(61.3%).主要疾病表型包括:遗传性肝病 70 例(63.1%),其中肝豆状核变性和糖原累积病各 15 例,Citrin缺乏症 13 例,Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症和胆红素代谢障碍各 9 例;极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)8 例(7.2%);进行性肌营养不良 10 例(9.1%)等.肝豆状核变性多表现为无症状的持续性转氨酶升高(53.3%),ATP7B基因c.2333G＞T(p.R778L)是最常见的变异位点(53.3%).糖原累积病患儿的临床表现主要为低血糖、肝肿大、肝功能异常(均为 93.3%)以及TG升高(60.0%),亚型包括Ⅸa型6 例,Ⅲ型5 例,GSDⅠa、GSDⅡ、GSDⅥ和ⅩⅤ型各 1 例.9 例Alagille综合征患儿均有肝功能异常,8 例(88.9%)以"皮肤、巩膜黄染"就诊;8 例(88.9%)为JAG1基因变异(Alagille综合征 1 型),1 例为NOTCH2 基因变异(Alagille综合征2型).Citrin缺乏症患儿多因"皮肤黏膜黄染"入院(92.3%),多有肝酶异常、胆汁淤积和低血糖,13例均检出SLC25A13基因突变,以c.851_854del(38.5%)和c.852_855del(30.8%)位点最为常见.9 例进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿均有肝脏肿大,ALT、AST和总胆汁酸升高,分型包括 2 型(ABCB11基因变异)6 例,3 型(ABCB4 基因变异)2 例,1 型(ATP8B1 基因变异)1 例.9 例胆红素代谢障碍患儿主诉均为"黄疸和/或肝功能异常",均检出UGT1A1 基因突变,c.211G＞A(p.G71R)(66.7%)和A(AT)6TAAinsTA(55.6%)是最常见的变异位点.8 例VEO-IBD患儿均以"慢性腹泻"为主诉,均有血WBC计数和CRP水平升高,消化道内镜均显示结肠黏膜出现鹅卵石样改变和深度溃疡;7 例为IL10-RA基因突变,最常见的为c.301C＞T(p.R101W)(62.5%)和c.537G＞A(p.T179T)(50%),1 例为IL10-RB基因的杂合突变.结论 基因检测在儿童消化系统遗传病的诊断及治疗中有重要作用.

基于"肠-肝轴"研究逍遥散加味方对代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD)小鼠肠黏膜屏障和肠道菌群的影响,探讨其作用.雄性C57BL/6 小鼠随机分成正常组,模型组,双歧杆菌四联活菌片组,逍遥散加味方低、中、高剂量组,每组 10 只.除正常组外,其余组给予高脂饲料诱导MAFLD模型并予不同剂量药物干预,共 12 周.检测小鼠体质量、肝湿重、肝指数;生化试剂盒检测血清天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂多糖(LPS)的水平及肝脏肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的含量;苏木素-伊红(HE)染色和油红O染色观察肝脏、回肠及结肠组织形态;爱先蓝-糖原(AB-PAS)染色检测回肠组织杯状细胞数量;免疫组化和蛋白免疫印迹检测回肠、结肠组织紧密连接蛋白 1(ZO-1)、闭合蛋白(occludin)、封密蛋白 1(claudin-1)的表达;16S核糖体RNA(16S rRNA)基因测序分析小鼠肠道菌群变化.结果显示,与正常组相比,模型组小鼠体质量、肝湿重、肝指数均升高;血清TC、TG、ALT、AST、LDL-C和LPS含量均升高,HDL-C降低;肝组织IL-6、TNF-α含量均升高,肝脏脂质蓄积增多,表明模型诱导成功.与模型组相比,逍遥散加味方中、高剂量组和双歧杆菌四联活菌片组小鼠体质量、肝湿重、肝指数均降低;逍遥散加味方中剂量组和双歧杆菌四联活菌片组小鼠血清TC、TG、LDL-C和ALT、AST水平均显著下降,HDL-C水平显著升高;逍遥散加味方低、中剂量组和双歧杆菌四联活菌片组小鼠肝脏炎症因子IL-6、TNF-α和血清中LPS水平均显著降低,claudin-1、occludin和ZO-1蛋白表达均显著升高.肠道菌群分析显示,与模型组比较,逍遥散加味方中剂量能显著提高小鼠肠道菌群的丰富度和多样性;在门水平上,降低厚壁菌门/拟杆菌门比值;在属水平上,升高乳杆菌属、布劳特菌属、拟杆菌属和阿克曼菌属,降低普雷沃菌属、苏黎世杆菌属和脱硫弧菌属,差异物种以拟杆菌科 Odorbacteraceaae 和消化链球菌科Peptostreptococcaceae发挥主要作用.总之,逍遥散加味方可通过抑制炎症、调节肠道菌群稳态以及促进肠黏膜屏障的修复来治疗MAFLD.

目的 考察五味保肝丸对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠的干预作用及机制.方法 采用高脂高糖饲料持续喂养小鼠19周复制NAFLD模型.将造模成功的小鼠分为模型组、阳性对照组(多烯磷脂酰胆碱胶囊,23.30 mg/kg)和五味保肝丸低、中、高剂量组(0.11、0.23、0.45 g/kg),另设不造模的正常组,每组8只.药物组小鼠灌胃相应药物,模型组和正常组小鼠灌胃等体积生理盐水,每天1次,连续4周.末次给药结束后,检测各组小鼠的糖代谢(空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数)、肝功能[肝指数、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肝组织病理评分]、脂代谢[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]相关指标;观察肝组织病理学形态以及纤维化、脂滴形成和糖原合成情况;检测血清中游离脂肪酸(FFA)和肝组织中炎症因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β]水平;检测肝组织中胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β(IRS/PI3K/AKT/GSK3β)信号通路相关蛋白表达水平.结果 经高剂量的五味保肝丸干预后,NAFLD小鼠肝指数,血清中ALT、AST、FFA、TC、TG、LDL-C水平,肝组织中TNF-α、IL-6、IL-1β水平,空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数,肝组织病理评分、纤维化染色面积占比、脂滴染色面积占比均显著降低(P＜0.05);HDL-C水平、糖原染色面积占比和肝组织中IRS1、PI3K、AKT、GSK3β蛋白磷酸化水平均显著升高(P＜0.05);肝细胞坏死和脂肪变性程度均减弱,纤维化病变均减轻.五味保肝丸低、中剂量组小鼠的上述指标均有改善趋势,但部分差异无统计学意义.结论 五味保肝丸可调节NAFLD小鼠肝脏脂代谢、糖代谢紊乱,改善肝损伤,其作用机制可能与激活IRS/PI3K/AKT/GSK3β信号通路有关.

遗传代谢性肝病(IMLD)是一类基因异常导致的肝脏代谢性疾病.IMLD发病机制复杂,常见的原因包括特定酶缺陷导致有害代谢底物或产物蓄积以及糖、脂肪等物质代谢异常导致的能量缺陷或异常沉积等.近年来,随着肝移植技术的发展,肝移植在治疗IMLD中发挥着越来越重要的作用.目前,在儿童肝移植中,IMLD已成为继胆道闭锁后的第二大适应证.目前接受肝移植治疗的IMLD患者主要分为两大类:第 1 类为IMLD合并肝脏病变;第 2 类患者肝脏结构正常,但相关代谢酶缺陷.肝移植一方面能替换结构和功能异常的肝脏,另一方面能提供患者代谢所需的正常酶,改善患者生活质量,甚至挽救患者生命.本文对常见的可行肝移植治疗的IMLD、肝移植治疗IMLD的预后及手术方式进行综述,旨在为肝移植治疗IMLD提供参考依据.

基于 INSR/AMPK/SREBP-2 信号通路,观察左归降糖清肝方对 db/db 小鼠 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)脂质代谢的影响,探讨其治疗T2DM合并NAFLD的作用机制.随机将 24 只db/db小鼠分为 4 组:模型组,阳性药物组,左归降糖清肝方低、高剂量组.采用 6 只C57 小鼠作为空白组.左归降糖清肝方高、低剂量组分别予左归降糖清肝方 15、7.5 g·kg-1 灌胃,阳性药物组予二甲双胍 0.067 g·kg-1 灌胃,空白组和模型组予等体积蒸馏水灌胃,连续 6 周.灌胃结束后,检测小鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG),进行口服葡萄糖耐量实验以及血脂、肝功能水平,肝组织病理学分析脂质蓄积情况.Western blot检测胰岛素受体(insulin receptor,INSR)、AMP依赖的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]、p-AMPK、甾醇调节元件结合蛋白 2(sterol-regulatory element-binding protein 2,SREBP-2)蛋白表达.结果显示,与模型组相比,经左归降糖清肝方治疗的小鼠体质量、肝重系数、空腹血糖、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)和低密度脂蛋白(low-density lipopro-tein,LDL)以及肝功能水平降低.肝组织病理学显示,与模型组相比,经左归降糖清肝方治疗的小鼠肝组织脂滴空泡明显减少、紫红色糖原颗粒明显增加.Western blot检测结果表明,与空白组比较,模型组INSR、p-AMPK/AMPK蛋白表达水平均显著下调,SREBP-2蛋白表达水平均显著上调.与模型组比较,左归降糖清肝方高剂量组INSR、p-AMPK/AMPK蛋白表达水平均显著上调,SREBP-2蛋白表达水平显著下调;左归降糖清肝方低剂量组 INSR、p-AMPK/AMPK 蛋白表达水平有上调趋势,SREBP-2蛋白表达水平有下调趋势,但差异无统计学意义.上述研究表明,左归降糖清肝方可能通过激活 INSR/AMPK/SREBP-2信号通路,改善db/db小鼠胰岛素抵抗和脂质代谢.

1共识形成背景在我国肝细胞癌(HCC)多由慢性肝病发展而来,往往伴有肝脏糖原合成及储备功能下降,因此,HCC合并糖尿病(DM)的比例较其他癌种更高.经动脉化疗栓塞(TACE)作为中期HCC的一线治疗方案,可有效延长HCC患者生存期[1～3].但TACE本身会损伤肝功能,而DM导致的葡萄糖代谢异常,也会进一步造成肝功能损害,进而影响患者的预后.