目的 通过建立微塑料暴露小鼠模型探讨微塑料暴露致皮质铁死亡的影响,以期为微塑料暴露致神经损伤的防治提供新的线索.方法 SPF级雄性C57小鼠40只按体重随机分为对照组、低微塑料组、中微塑料组、高微塑料组,每组10只.微塑料暴露组小鼠分别以25、50和100mg/kg纳米聚苯乙烯灌胃,连续染毒8周,对照组每天灌胃相同剂量纯水.染毒结束后,以新物体识别实验检验小鼠的神经行为变化;以HE染色观察小鼠皮质病理变化;以试剂盒检测小鼠皮质组织中二价铁(Fe2+)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的含量;以Western blot法检测小鼠皮质组织中二价金属铁离子转运体1(DMT1)、铁转运蛋白(ferroportin,FPN1)、转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TFR1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)和溶质载体家族 7 成员 11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)蛋白的表达情况.结果 染毒期间,低微塑料、中微塑料与高微塑料组小鼠体重与对照组相比无显著差异.新物体识别实验结果显示,与对照组相比,中微塑料组和高微塑料组新物体识别指数显著下降(P＜0.05).HE染色结果显示,与对照组相比,低微塑料组小鼠皮质中出现神经细胞深染,结构模糊,核固缩现象;中微塑料组及高微塑料组小鼠皮质及海马中神经细胞深染,结构模糊,核固缩现象进一步加剧.与对照组相比,各微塑料组小鼠脑皮质中铁含量和MDA含量显著升高(P＜0.05),GSH含量在中微塑料组和高微塑料组中显著下降(P＜0.05);同时,TFR1表达水平在各微塑料组小鼠脑皮质中均较对照组显著升高(P＜0.05),中微塑料和高微塑料组小鼠脑皮质中FPN1表达水平显著降低(P＜0.05),DMT1表达水平显著升高(P＜0.05);此外,与对照组相比,GPX4与SLC7A11在中微塑料组与高微塑料组小鼠皮质中的表达水平显著降低(P＜0.05).结论 微塑料暴露可引起小鼠新物体识别能力下降,其中微塑料引起皮质神经细胞铁稳态失调导致铁死亡是诱导神经损伤的机制之一.

早期成长逆境是多种疾病的危险因素，但相关机制尚未明确。有研究线索提示早期成长逆境与生物学老化相关，而目前较为公认的生物学老化指标是端粒长度，故探究早期逆境与端粒长度的关联对揭示逆境的相关作用机制具有重要意义。本文通过对既往文献进行综述，探讨不同逆境类型、暴露时间及研究设计对早期逆境与端粒长度关联的可能影响，为早期成长逆境的干预提供一定依据。

原发性膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型。近年的机制研究发现，该病是一种自身免疫性肾病，主要的靶抗原是磷脂酶A 2受体（PLA 2R），表达在肾小球足细胞膜上，与自身抗体结合，形成上皮下免疫复合物，刺激基底膜增厚和足细胞足突融合，破坏肾小球滤过屏障，出现蛋白尿。近年来，我国膜性肾病的患病率显著升高。控制混杂因素的影响后发现，长期暴露在高浓度PM2.5环境中会增加患膜性肾病的风险。在遗传易感性方面，人类白细胞抗原（HLA）-DRB1*1501是罹患膜性肾病的风险基因型，该基因编码的HLA分子更易于递呈PLA 2R的抗原表位。在遗传、环境和其他因素的共同作用下，机体发生针对PLA 2R的自身免疫紊乱，导致膜性肾病的发生。对发病机制的深入研究，将为开发新的特异性治疗提供线索。

目的:建立三氯乙烯（TCE）慢性暴露诱导B6C3（F1代）小鼠肝癌动物模型，探讨肝组织中SET-CAN融合蛋白（SET）、乙酰化组蛋白H2AK9和组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达水平的改变，为TCE致肝癌的分子机制研究提供初步的线索。方法:以B6C3小鼠的F1代子鼠为受试对象，用500、1 000和2 000 mg/kg TCE对6周龄小鼠进行灌胃染毒，同时设置玉米油溶剂对照组和四氯化碳（CCI 4，1 250 mg/kg）阳性对照组。染毒56周后取小鼠血清、肝脏进行生化指标检测和病理学鉴定，并用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测SET、H2AK9乙酰化及HDAC1的水平。 结果:小鼠的存活率为90.4%（141/156），各组之间差异无统计学意义（ P>0.05）。与溶剂对照组比较，各TCE剂量组和阳性对照组中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）活性及血尿素氮（BUN）水平升高，差异均有统计学意义（ P<0.01）；中、高TCE剂量组肌酐（CREA）水平升高（ P<0.05），各TCE剂量组患癌率及ALT、AST活性呈剂量依赖性升高（ P<0.01），中、高ECT剂量组SET、H2AK9ac水平升高，HDAC1表达降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与肝脏癌旁组织比较，中、高TCE剂量组癌组织中SET表达升高、HDAC1降低，高剂量组中H2AK9乙酰化水平升高，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:本次研究建立TCE致B6C3F1代小鼠肝癌模型，伴随肝组织的组蛋白H2AK9乙酰化水平升高和SET上调。

孤独症谱系障碍是一组高度异质性的神经发育障碍性疾病，患者常存在不同的生理功能异常。文献报道最多的生理功能异常主要集中在四个方面，包括免疫失调/炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和环境毒素暴露。该文综述了孤独症患者存在的四个方面生理异常的主要表现，旨在阐述各方面生理功能异常与孤独症的关系，为孤独症发病机制研究、治疗和预防策略提供线索。

目的:通过转录组和蛋白组数据关联分析，筛选低剂量电离辐射效应相关基因，为低剂量辐射效应的分子机制研究提供新思路。方法:于2018年3月，以健康人外周血为样本，分为照射组（150 mGy）和对照组（0 mGy），每组3个样本。提取两组样本总RNA和蛋白，对转录组和蛋白组数据进行关联分析，确定低剂量电离辐射效应相关表达基因，并进行生物过程及分子功能等的分析。结果:照射组和对照组差异表达的基因、蛋白数量分别为486、266个，12个基因和蛋白关联（ P<0.05）。定量蛋白和基因总体关联性低（ r s=0.003 4），变化趋势相同的差异基因和蛋白表达呈正相关（ r s=0.678 6），变化趋势相反的差异基因和蛋白表达呈负相关（ r s=-0.100 0）。与差异蛋白表达趋势相同的差异基因有7个，其中 FBXO7和 SNCA表达上调， ORM1、 ORM2、 HIST1H4J、 HBZ、 LYZ表达下调；表达趋势相反的基因有5个，包括 SLC4A1、 BCAM、 C4B_2、 KEL、 TGM2，均在基因水平上调，蛋白水平下调。差异基因涉及免疫系统调节、信号转导、酶活性调节、跨膜运输、防御、转录和DNA修复等方面功能。 结论:转录组和蛋白组数据关联研究筛选出12个低剂量电离辐射效应相关候选基因及其对应的表达蛋白，为深入研究低剂量辐射效应机制提供新线索。

目的:探讨反复线索暴露治疗联合生物反馈训练治疗急性脱瘾后酒依赖患者的疗效。方法:纳入2016年11月至2018年6月北京回龙观医院住院的男性酒依赖患者130例，采用随机数字表区组随机化法将患者分为试验组和对照组。在控制急性期酒精戒断症状后，试验组给予线索暴露治疗及生物反馈训练12次，对照组给予常规的康复治疗和一般性的心理支持，分别在治疗前后采用可视渴求量表（Visual Analog Scale，VAS）和饮酒迫促性量表（Alcohol Urge Questionnaire，AUQ）评估患者对酒的心理渴求。2组患者治疗4周后出院，并于出院后4周末、8周末、12周末、24周末、52周末进行随访，分析2组复饮率、累计戒酒持续时间、首次复饮间隔天数、复饮后饮酒频率及日均饮酒量，并采用独立样本 t检验或卡方检验进行组间比较。 结果:试验组治疗前后VAS减分值［2.10（0.33，2.78）分与0.60（-0.30，1.70）分］、AUQ减分值［3.00（1.00，6.00）分与1.00（-2.00，4.00）分］均较对照组高，差异均有统计学意义（Z=-3.50， P=0.001；Z=-3.02， P=0.003）。治疗后4周末随访结果显示，试验组较对照组复饮率低（30.0%与54.2%，χ2=7.17， P=0.007），首次复饮间隔天数长［52.5（26.0，208.5） d与21.0（5.0，183.0）d，Z=-2.50， P=0.013］。随访52周末总的日均饮酒量（标准杯）试验组较对照组少（11.0±8.5与15.2±8.6， t=-2.69， P=0.008）。 结论:反复线索暴露治疗联合生物反馈训练可以降低急性脱瘾后酒依赖患者的心理渴求，进一步降低治疗后4周的复饮率，远期（治疗后1年）的复饮率没有明显降低，但是可以延长首次复饮间隔天数及降低日均饮酒量。

目的 采用两样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization,TSMR)方法,探讨桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)之间的潜在因果关联.方法 使用IEU OpenGWAS project数据库获取不同研究来源的HT和PBC的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据.以HT为暴露因素、PBC为结局,选择与暴露因素显著性相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量(instrumental variables,IVs),采用逆方差加权法(inverse-variance weighed,IVW)作为主要分析方法,探讨HT和PBC的潜在因果关联.采用异质性检验、水平多效性检验等敏感性分析评价研究结果的稳定性和可靠性.结果 随机效应逆方差加权法(rIVW)结果显示,HT与发生PBC的风险增加相关(OR=1.853,95％CI 1.241～2.768,P=0.003),其余4种基于不同假设的MR方法结果与rIVW类似.敏感性分析显示,研究结果不受水平多效性影响,留一法检验证实了结果的稳定性.反向MR分析存在水平多效性及异质性,暂不能认为HT与PBC存在反向因果关联.结论 HT可能是PBC发生的危险因素,暂无依据支持反向因果关联.这项TSMR研究可能为进一步探讨两种疾病的发病机制提供新的见解,并为两种疾病的防治提供线索.

环境细颗粒物(Particulate matter 2.5,PM2.5)是一种复杂的空气污染物,由含碳组分、水溶性离子、无机元素和有机物等多种成分组成.这些物质对人类健康构成了极大的威胁,已经成为严重的公共卫生问题.研究表明,PM2.5中的某些成分与心血管代谢性疾病(如高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等)的发病和死亡存在关联,但具体的致病机制尚未阐明,可能是由于不同地区的PM2.5的组分不同,且不同的组分对心血管健康的影响效应不同所致.此文旨在探讨PM2.5 中不同组分的来源、潜在致病机制,并分析这些组分对心血管代谢性疾病的影响效应.同时,将讨论PM2.5组分对心血管代谢性疾病影响效应研究的前景和局限性.通过这一研究,为后续PM2.5组分与心血管代谢性疾病的影响效应研究提供线索,为PM2.5防治政策的制定提供参考依据.

[背景]百草枯(PQ)是世界上使用最广泛的除草剂之一,是帕金森病(PD)的危险因素之一,但其致PD发病的机制不甚清楚.单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术可从基因层面研究细胞异质性,为探究PQ致PD发病机制提供深入见解.[目的]通过scRNA-seq分析PQ染毒小鼠大脑细胞分群情况,以及与PD样改变相关细胞亚群参与的生物学过程,为揭示PQ致小鼠大脑PD样改变的机制研究提供线索.[方法]6只雄性 6周龄C57BL/6小鼠随机分为对照组和实验组,每组 3只,分别以 0(生理盐水)、10.0 mg·kg-1 PQ腹腔注射染毒,每隔 2 d 1次,连续 10次注射造模;染毒结束后,取小鼠大脑,进行scRNA-seq.根据不同细胞类型的基因表达特征进行细胞分群,利用生物信息学工具筛选PD相关细胞亚群,并对其特征基因进行基因注释(GO)富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析以及基因集富集分析(GSEA)、蛋白互作网络分析、转录因子预测等.最后,对PD相关细胞亚群在PQ处理组和对照组间的差异基因进行GO和KEGG分析等,分析这些基因可能参与的生物学过程.[结果]测序数据符合质控标准,共获取 55779个细胞,所有细胞降维分析结果显示其可以被进一步分为 37个聚类,包括 5种主要的细胞类型;根据每个亚群排名前 20特征基因KEGG分析,筛选出特异表达的Cluster 33亚群(多巴胺能神经元)与PD显著相关.GO分析结果显示该亚群生物学功能方面主要富集神经递质转运和对神经递质的调控,GSEA分析结果显示酪氨酸代谢通路和脑组织神经活动配体-受体相互作用通路显著富集,转录调控网络分析结果显示差异表达转录因子有 39个.进一步分析PQ处理对该亚群的影响,结果表明PQ处理影响多巴胺神经元亚群代谢通路、内吞和Ras相关蛋白 1(Rap1)信号通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等;GO分析显示差异基因与离子运输、突触组装调节等生物学过程有关,并参与了细胞质和突触等细胞组分的形成.[结论]研究初步绘制了PQ暴露后小鼠大脑单细胞转录组图谱,并筛选出特异表达的Cluster 33亚群(多巴胺能神经元)与PD显著相关,其生物学功能改变可能是PQ致小鼠大脑PD样改变的机制之一.