聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种治疗卵巢癌的靶向生物制剂，其适用人群主要是对铂治疗敏感的卵巢癌患者。但有临床试验数据表明PARP抑制剂对铂耐药或铂难治卵巢癌患者也有一定治疗效果，未来可能成为卵巢癌患者治疗的新希望。

目的:评价右美托咪定对大鼠肠缺血再灌注损伤时聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)表达的影响。方法:清洁级健康成年雄性SD大鼠18只，体质量200～240 g，8～12周龄，采用随机数字表法分为3组( n＝6)：假手术组(S组)、肠缺血再灌注组(I/R组)和肠缺血再灌注＋右美托咪定组(I/R＋Dex组)。S组仅开腹分离肠系膜上动脉，不夹闭；I/R组和I/R＋Dex组采用夹闭肠系膜上动脉45 min恢复再灌注120 min的方法制备大鼠肠缺血再灌注损伤模型；3组均分离右侧股静脉并置管，I/R＋Dex组于夹闭前静脉输注右美托咪定5 μg/kg，持续15 min，S组和I/R组给予等容量生理盐水。于再灌注120 min时，麻醉后处死大鼠取小肠组织，确定湿质量/干质量(W/D)比值；采用HE染色法观察小肠组织病理学结果并进行Chiu评分；采用TUNEL法观察肠上皮细胞凋亡情况，计算凋亡指数；采用Western blot法检测小肠组织PARP-1活化产物聚腺苷二磷酸核糖(PAR)和caspase-3的表达。 结果:与S组比较，I/R组和I/R＋Dex组W/D比值、Chiu评分和凋亡指数升高，PAR和caspase-3表达上调( P<0.05)；与I/R组比较，I/R＋Dex组W/D比值、Chiu评分和凋亡指数降低，PAR和caspase-3表达下调( P<0.05)。 结论:右美托咪定减轻大鼠肠缺血再灌注损伤的机制可能与抑制PARP-1活化，减轻细胞凋亡有关。

放疗是晚期肿瘤的主要治疗手段，然而，由于肿瘤耐受和抵抗的出现，其治疗效果不佳。因此，纠正肿瘤放疗抵抗或提高其放疗敏感性成为迫切需要解决的问题。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP) 1是一种功能丰富的核蛋白，鉴于其在染色质结构调节和DNA损伤修复等细胞过程中的重要作用，PARP-1被认为是最具有潜力的一种放射增敏靶点。笔者就靶向PARP-1调控肿瘤细胞放射敏感性的研究进展作一综述。

目的:筛选肝癌细胞Hep-3B和Hep-G2敏感的细胞周期蛋白质依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制剂,并检测CDK抑制剂对肝癌细胞增殖和凋亡的影响.方法:采用CCK-8法检测10种CDK抑制剂对2株肝癌细胞Hep-3B和Hep-G2的增殖抑制率,选取抑制率较高的一种作为目标抑制剂,计算其对2株细胞的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50).采用FCM法检测目标抑制剂处理后,肝癌Hep-3B和Hep-G2细胞周期分布及凋亡率的变化;进一步采用蛋白质印迹法检测细胞增殖及凋亡相关蛋白的表达水平变化.结果:6号抑制剂BMS-265246(5 μmol/L作用48 h)对肝癌细胞Hep-3B和Hep-G2增殖的抑制率可达到80％,该药物对2株细胞的IC5o值分别为2.84和1.73 μmol/L.5 μmol/L BMS-265246处理肝癌Hep-3B和Hep-G2细胞24 h后,G1期细胞所占百分率明显升高(P值均＜0.05),细胞中磷酸化Rb蛋白的水平明显降低(P值均＜0.01),转录因子E2F的靶蛋白c-Myc表达明显下调(P值均＜ 0.01).另外,5μmol/L BMS-265246对2株肝癌细胞均有明显的凋亡诱导作用,与未处理对照组相比,24 h和48 h凋亡率均明显升高(P值均＜ 0.05);药物处理组细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达明显下调(P值均＜ 0.05),而促凋亡蛋白Bax和Bak的表达明显上调(P值均＜ 0.05),同时可检测出caspase-3及其底物聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)的活化片段.结论:CDK抑制剂BMS-265246在体外可诱导肝癌Hep-3B及Hep-G2细胞凋亡,并抑制细胞增殖;其作用机制可能与Bcl-2家族抗/促凋亡失衡、caspase通路激活,以及Rb去磷酸化和E2F活性受抑制有关.

目的 评价Iduna蛋白过表达对氧糖剥夺新生大鼠海马神经元损伤时多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)∕凋亡诱导因子(AIF)通路的影响.方法 出生24 h健康SD大鼠,处死分离和培养海马神经元.采用随机数字表法分为4组(n=40):对照组(C组)、氧糖剥夺组(O组)、阴性对照慢病毒组(NL组)和Iduna蛋白过表达组(IO组).采用无糖培养基+低氧环境的培养方法制备海马神经元氧糖剥夺模型,NL组模型制备前48 h时加入阴性对照的慢病毒,IO组模型制备前48 h时加入成功构建的Iduna过表达慢病毒,C组神经元正常培养,不处理,培养24 h.采用MTT法检测神经元存活率,比色法检测神经元LDH漏出率,彗星实验法检测神经元彗尾DNA含量,Western blot法检测神经元总蛋白PARP-1、细胞色素c(Cyt c)和细胞核蛋白凋亡诱导因子(AIF)的表达.结果 与C组比较,余3组神经元存活率降低,LDH漏出率和彗尾DNA含量升高,PARP-1、AIF和Cyt c表达上调(P<0.05);与O组比较,IO组神经元存活率升高,LDH漏出率和彗尾DNA含量降低,PARP-1、AIF和Cyt c表达下调(P<0.05),NL组差异无统计学意义(P>0.05);与NL组比较,IO组神经元存活率升高,LDH漏出率和彗尾DNA含量降低,PARP-1、AIF和Cyt c表达下调(P<0.05).结论 Iduna蛋白过表达通过抑制PARP-1∕AIF通路减轻氧糖剥夺新生大鼠海马神经元损伤.

目的 观察葡萄籽原花青素(GSPE)对心肌梗死大鼠心肌功能的改善作用并探讨其作用机制.方法 构建心肌梗死模型大鼠,随机分为5组:模型组、GSPE低、中、高组、多聚(腺苷酸-核糖)聚合酶1(PARP-1)抑制剂BSI-201组,每组15只,另设假手术对照组15只.GSPE低、中、高剂量组大鼠分别给予100、200、400 mg/ml GSPE灌胃给药;BSI-201组给予120 μmol/L BSI-201灌胃给药,对照组和模型组给予等体积生理盐水灌胃处理,每天1次,持续4周.多普勒彩色超声心动图评估大鼠心脏功能;氯化三苯基四氮唑(TTC)染色法检测心肌梗死体积;HE染色检测心肌组织病理学变化;原位末端标记法(TUNEL)检测心肌细胞凋亡情况;蛋白免疫印迹法分析心肌组织中Bax、cleaved-caspase3、Bcl-2、PAR蛋白表达情况.结果 与对照组比较,模型组大鼠心率、左心室舒张末压、心肌梗死面积、细胞凋亡率显著升高,平均动脉压、左心室收缩压显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05);心肌细胞破碎、坏死,心肌纤维排列不规则,可见大量炎性细胞浸润;心肌组织Bax、cleaved-caspase3、PAR蛋白表达显著升高(P＜0.05),Bcl-2蛋白表达明显降低(P＜0.05).与模型组比较,GSPE低、中、高剂量组及BSI-201组大鼠心率、左心室舒张末压、心肌梗死面积、细胞凋亡率明显降低,平均动脉压、左心室收缩压显著升高(P＜0.05);组织病理损伤程度减轻;心肌组织Bax、cleaved-caspase3、PAR蛋白表达显著降低(P＜0.05),Bcl-2蛋白表达明显升高(P＜0.05).结论 葡萄籽原花青素可能通过抑制PARP-1活化来抑制心肌细胞凋亡,改善心肌梗死大鼠心肌功能.

目的 评价聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)在大鼠肺缺血再灌注损伤中的作用及其与自噬的关系.方法 清洁级健康雄性成年SD大鼠24只,体重200～240 g,8～12周龄,采用随机数字表法分为3组(n=8):假手术组(S组)、缺血再灌注组(I/R组)和缺血再灌注+PARP-1抑制剂组(I/R+PJ34组).S组仅开胸不阻断左肺门;I/R组和I/R+PJ34组采用阻断左侧肺门45 min,再灌注120 min的方法制备大鼠肺缺血再灌注损伤模型;I/R+PJ34组于缺血前30 min腹腔注射PJ3410 mg/kg,S组和I/R组给予等容量生理盐水.于再灌注120 min时取左肺组织,称重并计算湿重/干重(W/D)比值;采用HE染色法观察肺组织病理学结果;采用TUNEL法观察细胞凋亡情况,计算细胞凋亡指数;采用Western blot法检测缺血区肺组织PARP-1活化产物PAR、Bcl-2、Bax、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和Beclin-1的表达,计算Bcl-2/Bax比值和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值.结果 与S组比较,I/R组和I/R+PJ34组肺组织W/D比值、病理学损伤评分、细胞凋亡指数和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高,PAR和Beclin-1表达上调,Bcl-2/Bax比值降低(P＜0.05);与I/R组比较,I/R+PJ34组肺组织W/D比值、肺组织病理学损伤评分、细胞凋亡指数和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低,PAR和Beclin-1表达下调,Bcl-2/Bax比值升高(P＜0.05).结论 PARP-1的激活参与了大鼠肺缺血再灌注损伤的过程,其机制可与增加自噬诱发细胞凋亡有关.

伴有乳腺癌易感基因(BRCA)胚系突变的个体患乳腺癌的风险显著增加,且BRCA突变癌细胞的DNA同源重组修复存在异常.无论是由于BRCA1/2基因突变,还是由于其他信号通路的异常所引起同源重组异常的乳腺癌,均可通过抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)取得显著疗效.随着多种PARP抑制剂通过美国食品药品监督管理局审批用于治疗卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARP抑制剂单药或联合治疗是否可以使更多乳腺癌患者获益.除PARP抑制剂单药治疗对乳腺癌患者的研究外,还有PARP抑制剂-铂类药物联合治疗携带BRCA基因突变乳腺癌或三阴性乳腺癌的研究.此外,很多关于免疫疗法联合PARP抑制剂治疗乳腺癌的研究也正在进行中.然而PARP抑制剂毒性及治疗抵抗的问题仍然存在.本文对PARP抑制剂在乳腺癌中的临床治疗和亟待解决的问题进行讨论,并对其发展前景作一展望.

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤,具有发病率高、侵袭性强、极易复发和转移的特点.尽管近年来乳腺癌的病死率有所下降,但其发病率尚未得到有效地控制.化学预防是指对无症状的高风险人群使用自然或加工合成的化学药物进行一级、二级预防,从而降低疾病发病率的一种预防措施.目前允许应用于临床的乳腺癌化学预防药物仅雌激素受体调节剂及芳香化酶抑制剂2类,故应积极采取措施寻找新的高效、低毒且兼顾较多数人群的预防药物.本文就6类乳腺癌化学预防药物(雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂、阿司匹林、二甲双胍、黄酮类化合物和聚ADP核糖聚合酶抑制剂)的作用机制及相关实验研究作一综述.

目的:评价聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)在右美托咪定减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用.方法:健康清洁级雄性成年SD大鼠48只,体重200～240 g,8～12周龄,采用随机数字表法分为3组(n=16):假手术组(S组)、缺血再灌注组(I/R组)和缺血再灌注+右美托咪定组(I/R+Dex组).S组仅开胸穿线不结扎;I/R组和I/R+Dex组采用结扎冠状动脉左前降支30 min恢复再灌注120 min的方法制备大鼠心肌缺血再灌注损伤模型;I/R+Dex组于再灌注前15 min腹腔注射右美托咪定5μg/kg,S组和I/R组给予等容量生理盐水.分别于缺血前(T0)、缺血30 min(T1)、再灌注60 min(T2)和再灌注120 min(T3)时观察并记录平均动脉压(MAP)、心率(HR)和心率收缩压乘积(RPP);再灌注120 min时取左心室组织,称重并计算心肌梗死体积比率;采用Western blot法检测心肌组织PARP-1活化产物PAR和凋亡相关蛋白Caspase-3的表达;采用ELISA法测定心肌组织中TNF-α和IL-6的含量.结果:与T0时比较,I/R组和I/R+Dex组在T1～T3时MAP、HR和RPP水平降低(P＜0.05);与S组比较,I/R组和I/R+Dex组在T1～T3时MAP、HR和RPP水平降低,梗死体积比率、TNF-α和IL-6含量升高,PAR和Caspase-3表达水平上调(P＜0.05);与I/R组比较,I/R+Dex组在T1、T2时MAP、HR和RPP水平降低,T3时水平升高,梗死体积比率、TNF-α和IL-6含量降低,PAR和Caspase-3表达水平下调(P＜0.05).结论:右美托咪定可减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤,机制与降低PARP-1活化抑制炎症和凋亡有关.