异烟肼作为一种治疗敏感结核病近70年的主要药物，其药物动力学差异可影响其吸收，低血药浓度导致低疗效；反之高浓度可导致肝损伤或死亡。引起血药浓度波动的因素包括异烟肼吸收（如药物-药物、药物-食物相互作用，胃肠疾病，糖尿病或结核病等疾病状态）和肝酶代谢的异常等。N-乙酰转移酶2（N-acetyltransferase 2）基因（ NAT2）型及蛋白酶（NAT2）表型的多态性显著影响血浆异烟肼浓度。目前缺乏异烟肼治疗引起的药物不良反应处理指南，针对出现的异烟肼不良反应仅基于临床经验采取突然停药或降低异烟肼剂量，但这样的措施可导致结核分枝杆菌耐药性产生。故进一步明确宿主 NAT2基因型及其表型多态性、血浆异烟肼浓度和不良反应的相关性有助于提高疗效和将不良反应减少到最低程度。

目的:观察敌草快（diquat, DQ）在大鼠体内的毒代动力学及组织分布特点。方法:取42只Wistar雄性大鼠，通过一次性灌胃染毒给予大鼠DQ 115.5 mg/kg（每100 mg体质量给予DQ溶液体积1 mL），其中24只大鼠用于毒代动力学研究，采用随机数字表法分成4组，每组每只在4个时间点采血，分别在给药前、给药后5 min、10 min、25 min、40 min、1 h、2.5 h、5 h、8 h、10 h、11 h、12 h、13 h、16 h、24 h、34 h于眼眶内取血1 mL；18只Wistar大鼠用于组织分布研究，采用随机数字表法分为3组，分别于吸收相（25 min）、平衡相（1 h）和消除相（1 d）三个时间点处死大鼠留取组织标本，采用超高效液相色谱-质谱联用仪对血浆及组织中DQ浓度进行测定。采用DAS 3.2.8软件对数据进行分析，绘制毒物浓度-时间曲线，计算其毒代动力学参数，并观察DQ在大鼠体内组织分布特点。结果:毒代动力学研究发现，DQ达到血浆峰浓度的时间（time to maximum plasma concentration, T max）为（0.9±0.3）h，血浆峰浓度（maximum plasma concentration, C max）为（5 287.5±2 189.5）ng/mL。DQ在大鼠血液中的消除半衰期（half-life, t 1/2）为（19.3±4.3）h，平均滞留时间（mean residence time, MRT）为（4.9±0.7）h，表观分布容积（apparent volume of distribution, V z/F）为（242.0±15.7）L/kg，曲线下面积（area under the curve, AUC 0-∞）为（13 024.5±3 305.7）mg/（h·L）。组织分布研究发现，DQ在大鼠体内分布广，几乎分布到各个器官，其中主要分布于小肠、胃和肾脏，而骨骼肌、脾脏和脑组织次之，心脏、肺脏、肝脏中仅有少量分布，且DQ在肺组织中无蓄积现象。 结论:DQ在体内吸收较快，给药后约1 h血浆浓度达峰值；DQ在体内分布广，几乎分布到各个器官，其中主要分布于小肠、胃和肾脏，而骨骼肌、脾脏和脑组织次之，心脏、肺脏、肝脏中仅有少量分布，且DQ在肺组织中无蓄积现象。

目的:观察不同染毒剂量敌草快（DQ）中毒大鼠毒代动力学特点、胃肠道不同部位吸收特征及病理形态损害。方法:将96只健康雄性Wistar大鼠按随机数字表法分为对照组（6只）和低剂量（115.5 mg/kg）、中剂量（231.0 mg/kg）、高剂量（346.5 mg/kg）DQ染毒组（各剂量组30只），各剂量染毒组再随机分为染毒后15 min和1、3、12、36 h 5个亚组（各亚组6只）。各剂量染毒组均给予一次性DQ灌胃染毒；对照组给予等量生理盐水灌胃。记录大鼠的一般情况，各亚组大鼠分别选3个时间点行眼内眦采血，并于第3次取血后处死留取胃肠标本。采用超高效液相色谱-质谱联用仪测定血浆及组织中DQ浓度，绘制血药浓度-时间曲线，计算毒代动力学参数；光镜下观察肠道形态结构，测定绒毛高度和隐窝深度并计算两者比值（V/C）。结果:低、中、高剂量染毒组大鼠染毒后5 min即可在血浆中检测到DQ，DQ达血浆峰浓度时间（Tmax）分别为（0.85±0.22）、（0.75±0.25）、（0.25±0.00）h，3个剂量组血浆DQ浓度随时间变化的趋势相似，但高剂量组在36 h时血浆DQ浓度又有所上升。胃肠组织DQ浓度方面，各剂量染毒组大鼠在染毒后15 min~1 h胃和各段小肠DQ浓度最高，3 h时结肠浓度最高；至染毒后36 h，低、中剂量组胃肠各部位DQ浓度已下降至较低水平；高剂量组胃肠组织（除空肠外）DQ浓度较12 h均有升高趋势，仍可检测出较高剂量的DQ 〔胃、十二指肠、回肠、结肠DQ浓度分别为6?400.0（1?232.5）、4?889.0（6?070.5）、10?300.0（3?565.0）、1?835.0（202.5）mg/kg〕。光镜下观察肠道形态学和组织病理学变化显示，各剂量DQ染毒后15 min，大鼠胃、十二指肠、空肠即出现急性损伤表现，回肠和结肠在染毒后1 h出现病理损伤，12 h时胃肠损伤最重，各段小肠的绒毛高度显著降低、隐窝深度显著增大、V/C比值降至最低，至染毒后36 h损伤开始减轻；同时，随染毒剂量增加，大鼠各时间点的肠道形态学和组织病理学损伤明显加重。结论:DQ在消化道吸收迅速，胃肠道各段均有吸收DQ可能。不同时间和剂量的DQ染毒大鼠毒代动力学具有不同特点，在时间方面，DQ染毒15 min即出现胃肠道损伤，36 h开始减轻；在剂量方面，Tmax随染毒剂量增加而提前，达峰时间更短。DQ对消化系统损伤与毒物暴露剂量、滞留时间等因素密切相关。

吉尔伯特综合征是一种胆红素结合障碍的良性遗传性疾病。主要是由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因启动子中的纯合多态性A（TA）7TAA插入启动子UGT1A1*28中，使UGT活性降低至正常值的30%，不能将循环中的脂溶性间接胆红素转化为水溶性的结合胆红素，导致高间接胆红素血症。胆红素对红细胞膜磷脂有很强的亲和力，并且可以干扰膜的组成和动力学，使红细胞的脆性增加，容易破裂，存活时间逐渐缩短，但没有明显溶血或铁代谢异常的迹象，红细胞和骨髓形态保持正常。慢性少量的溶血，可能刺激髓外（骨髓形态保持正常）造血活跃，代偿性增加循环中红细胞和血红蛋白的量；高胆红素血症也有可能减弱胃肠动力，增加肠黏膜的跨上皮被动扩散吸收胆红素，使循环胆红素增加1.5~2.0倍，加重或恶化间接胆红素为主的高胆红素血症。由此可见，吉尔伯特综合征患者循环胆红素浓度与红细胞的快速周转和溶血的速度互为因果关系。有趣的是，胆红素还具有显著的抗氧化和抗诱变活性，轻度高胆红素血症潜在的保健作用，包括降低心血管疾病、2型糖尿病（及相关危险因素）、一些癌症的患病率，以及心血管疾病和吉尔伯特综合征相关的全因死亡率。外源性胆红素和胆绿素补充剂可以被肠上皮细胞吸收，并可能增加这些抗氧化剂化合物的循环浓度。通过这些信息，我们希望提高对良性高胆红素血症潜在的有害和有益影响的认识，探索和开发有益的医疗干预措施。

目的:研究黑果枸杞多酚对二苯甲酮-3(BP-3)致雄性泌尿生殖损伤的影响及其机制.方法:分别通过CTD数据库和Swiss Target Prediction、TargetNet数据库筛选出BP-3的雄性泌尿生殖毒性靶点和黑果枸杞多酚的药理靶点;通过Venny 2.1.0工具得到BP-3与黑果枸杞多酚的交集靶点.将靶点输入STRING数据库,构建蛋白相互作用网络.在R语言中进行GO生物学过程富集分析和KEGG代谢途径富集分析.运用Cytoscape 3.8.2软件构建黑果枸杞多酚—共同靶点—通路网络.利用AutoDockvina 1.1.2软件将上述靶点分别与黑果枸杞多酚及BP-3进行分子对接.结果:筛选得到56个BP-3雄性泌尿生殖系统潜在作用靶点,296个黑果枸杞多酚的潜在药理靶点,交集靶点14个.药物代谢动力学分析得出,黑果枸杞多酚中对香豆酸、咖啡酸有较好类药性和较强肠道吸收性;GO、KEGG富集分析结果提示BP-3和黑果枸杞多酚可作用于雄性泌尿生殖系统;共同靶点—通路网络分析结果表明,PIK3R1、TP53等分子可能在黑果枸杞多酚缓解BP-3所致的雄性泌尿生殖损伤中发挥着重要作用;分子对接结果表明,BP-3和黑果枸杞多酚可通过氢键等化学键形式与PIK3R1、TP53、ESR1、PTGS2、ESR2活性位点附近的氨基酸结合,且两者与靶蛋白间均具有较强的结合能.结论:黑果枸杞多酚可以从一定程度上缓解BP-3所致的雄性泌尿生殖损伤效应,PIK3R1、TP53、ESR1、PTGS2、ESR2等靶点分子可能介导了上述拮抗效应.

目的 基于脾虚大鼠模型探讨异功散中陈皮对人参皂苷类成分肠吸收变化的影响及其影响是否与P-gp蛋白外排作用有关.方法 分组设计加入P-gp蛋白激动剂利福平与抑制剂维拉帕米,将36只SD大鼠随机分为空白对照组(6只)与模型组(30只),予以皮下注射利血平建立脾虚模型后将模型组分为异功散组(Y组)、去陈皮异功散组(Y-C组)、异功散利福平组(Y+R组)、去陈皮异功散利福平组(Y-C+R组)、去陈皮异功散维拉帕米组(Y-C+V组),以人参皂苷Rb1、人参皂苷Re及人参皂苷Rg1为指标成分,进行在体单向肠灌流实验,采用HPLC-MS测定指标成分含量并计算肠吸收动力学参数有效渗透系数(Peff)与吸收速率常数(Ka).结果 与Y组相比,Y-C组中人参皂苷Rb1和人参皂苷Re在多个灌流时段的Peff显著降低,Y+R组中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re及人参皂苷Rg1的Peff和Ka在多个灌流时段降低,表明陈皮促进人参皂苷Rb1和人参皂苷Re肠吸收且该作用与P-gp蛋白活性有关,但未能影响人参皂苷Rg1的肠吸收;与Y-C组相比,Y-C+V组中P-gp蛋白抑制剂维拉帕米使人参皂苷Rb1和人参皂苷Re在多个灌流时段Peff显著升高,而Y-C+R组中P-gp蛋白激动剂利福平使人参皂苷Rb1、人参皂苷Re及人参皂苷Rg1的Peff和Ka在多个灌流时段显著降低,说明无陈皮干预下,人参皂苷Rb1、人参皂苷Re及人参皂苷Rg1也可能是P-gp蛋白的底物.结论 异功散中陈皮通过发挥抑制P-gp蛋白活性的类维拉帕米作用来促进人参皂苷Rb1和人参皂苷Re肠吸收.

目的 建立度洛西汀在中国受试者中的群体药代动力学模型.方法 基于36例健康受试者单次/多次服用盐酸度洛西汀肠溶片后密集采样的数据,使用NONMEM软件建立度洛西汀的群体药代动力学模型,通过前进法和后退法考察性别、年龄、体质量、白蛋白、血肌酸酐、谷丙转氨酶和剂量对药代动力学参数的影响.模型验证包括拟合优度图、可视化检验和自举法.结果 度洛西汀的群体药代动力学模型为一级消除的一房室模型,吸收特征由转移室模型描述,剂量为清除率的协变量.清除率、分布容积、平均转移时间和转移室个数的个体间变异分别为54.71％、56.86％、27.30％和87.71％.结论 转移室模型更合理地描述度洛西汀在中国受试者中的吸收特征.

目的 研究α-鹅膏蕈碱在大鼠体内的毒代动力学和组织分布特征.方法 SD大鼠ip给予α-鹅膏蕈碱(1.5 mg·kg-1),于给药前和给药后5,10,20,30和45 min及1,1.5,2.5,4和8h分别采集尾静脉血,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血液中α-鹅膏蕈碱的浓度,应用DAS 2.0药动学软件,以非房室模型法计算统计矩参数,绘制浓度-时间曲线,拟合毒代动力学参数.依据毒代动力学结果,将18只SD大鼠随机分为3组,分别于给药15和40 min及2.5 h后处死,采集心、肝、脾、肺、肾、全脑、小肠、胃壁和睾丸9种组织样本及左心室动脉血,LC-MS/MS法测定α-鹅膏蕈碱浓度.结果 大鼠ip给予α-鹅膏蕈碱后,全血峰浓度(Cmax)为(633±121)μg·L-1,消除半衰期(T1/2)为(0.72±0.37)h,达峰时间(Tmax)为(0.52±0.16)h,体内总清除率(CLz)为(1.62±0.26)L·h·kg-1,曲线下面积(AUC0-t)为(946±183)μg·h·L-1,平均滞留时间(MRT0-t)为(1.18±0.17)h,表观分布容积(Vz)为(1.65±0.86)L·kg-1.组织分布研究结果表明,α-鹅膏蕈碱在SD大鼠体内广泛分布,肾中浓度最高,其次是肺、小肠、胃壁、左心室动脉血和肝,心、脾和睾丸等中含量较低,脑中含量极低.α-鹅膏蕈碱吸收消除快,在各组织中15 min即可检出,40 min达峰,2.5 h后浓度低于15 min.结论 ip给予α-鹅膏蕈碱在SD大鼠体内吸收消除快,给药后约0.52 h血药浓度达峰值,4 h后不能检出;α-鹅膏蕈碱主要分布在肾,其次为血流丰富的组织及代谢器官,如肺、小肠、胃壁、左心室动脉血和肝等,在心、脾和睾丸等组织含量较低,脑组织含量极低.推测其血脑屏障透过率低,对肾可能具有毒性靶向作用.

目的:研究达立通浸膏给药后大鼠体内主要药物成分及药代动力学特点.方法:建立同时检测延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法,应用于测定大鼠血浆和组织中药物浓度及药代动力学特征.结果:建立了同时定量测定延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯方法,单次灌胃给予达立通浸膏后,延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯可以快速吸收进入体内,在血中峰浓度(Cmax)分别为(13.73±7.50)、(27.01±17.69)、(66.73±29.94)ng/mL,曲线下 面积(AUCo-t)分别为(80.43±40.03)、(41.30±28.69)、(303.90±136.69)ng·h·mL-1,消除半衰期(t1/2)分别为(5.82±2.22)、(1.08±0.01)、(4.95±2.53)h.多次给药能明显增加各物质体内暴露水平.各成分在大鼠的主要组织/器官中广泛分布,在胃肠道中暴露水平最高,其次是肝和肾.各成分存在明显的雌雄差异,在雌性大鼠中的暴露量(Cmax和AUC)均显著高于雄性大鼠(P＜0.05).结论:UPLC-MS/MS测定延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯的方法准确、灵敏、可靠.达立通浸膏中延胡索乙素、川陈皮素和木香烃内酯可吸收进入血液、广泛分布于体内组织、器官、较快代谢/消除,为达立通浸膏潜在的体内药代标记物.

目的 构建肉桂醛纳米乳(Cin-NE),以提高肉桂醛(Cin)稳定性、溶解度以及口服生物利用度.方法 将 Cin 同时作为药物和油相,以蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-35)为乳化剂,构建 Cin 乳剂(Cin-E),稀释后得到具有抗稀释性的纳米递送系统——Cin-NE,通过激光粒度仪对其粒径和 PDI 进行检测,采用 UPLC 对纳米乳中肉桂醛含量进行检测,以外观性状、粒径和含量为指标,考察长期放置的 Cin-NE 的稳定性.此外,通过对 SD 大鼠进行口服灌胃给药,研究该纳米乳的口服吸收情况以及体内药动学特征.结果 将 Cin 载入纳米乳中,显著提高了药物在水中的溶解度;Cin-E 中 Cin 含量为 90.9 mg/ml,其制备的 Cin-NE粒径较小且分布均匀,在水、模拟胃液和模拟肠液中具有抗稀释性;4℃下放置稳定性良好.SD 大鼠口服灌胃给药的体内药动学结果表明,Cin-NE 生物利用度是 Cin 原料药的3 倍,可见纳米乳显著改善了 Cin 的口服吸收.结论 成功构建了无需额外加入其他油相、无需助乳化剂、处方精简、工艺简单的 Cin 纳米药物递送系统 Cin-NE,其稳定性、溶解度以及口服生物利用度显著优于 Cin,为 Cin的临床应用提供了有益的探索和启示.